UTESA

Materia:

Inmunología (Med-882-001)

Tema:

Citoquinas

Grupo: 02

Integrantes:

Lolgi Hernández

Josué Manuel Gómez

Esthefani de J. Pichardo

Euri de Jesús

Gisvel Cruz

Profesora:

Mirtha Villar

INTRODUCCION

El desarrollo de una respuesta inmune efectiva incluye a varios grupos

de celulas . Las complejas interacciones entre estas células están mediadas por

una serie de proteínas secretadas de bajo peso molecular que son conocidas como citoquinas.

Las citoquinas (también denominadas citocinas) funcionan como mensajeros del sistema inmune: regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferación de varias células, la secreción de anticuerpos o de otras

Citoquinas.

Entre sus funciones podemos mencionar:

                          Diferenciación y maduración e células del sistema inmunitario

                          Comunicación entre células del sistema inmunitario

                          Regular la fuerza de la respuesta inmune innata.

                          Regular la respuesta inmune específica, modulando su duración en el tiempo y

                          su intensidad.

                          Modula el tiempo que dura la respuesta inmune.

                          Regulación de la hematopoyesis en el sentido de número de células del sistema

                          inmune, y de la sangre presentes en cada momento.

Estas moléculas se descubrieron como productos de síntesis de leucocitos y se

denominaron en un principio interleuquinas, pero más tarde se descubrió que además

Son producidas por otras estirpes como endotelio, fibroblasto. Actualmente se denominan  interleuquinas o citoquinas, aunque parece más correcta esta última denominación debido a que como decíamos, pueden ser generadas por casi cualquier célula para comunicarse con otras.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son un grupo de proteínas o glucoproteínas secretadas, de bajo peso molecular

(por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de células productoras de

citoquinas, dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son las células más

comprometidas en la síntesis de citoquinas, mientras que en el sistema inmune específico

son las células T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se

produzca la respuesta inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA

(células presentadoras de antígeno) .

Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su

función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de

expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta

biológica.

La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que

dura el estímulo (es decir, el agente extraño) En muchos casos ello se debe a que los

correspondientes ARNm tienen una corta vida media.

Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes

cualidades:

Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células.

Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.

Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por

ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que

produzcan Ig E.

Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea

el cambio de clase promovido por IL-4.

ESTRUCTURA Y FUNCION

Las citoquinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa) que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.

Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas. Actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.

 Las células productoras citoquinas más importantes son los linfocitos T_H y los macrófagos. 

Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:

1. activación de los mecanismos de inmunidad natural:

2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

3. Intervención en la respuesta celular específica.

4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.

6. Inducción de la curación de las heridas.

ESTRUCTURA DE LAS CITOCINAS.

  Tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices alfa, con poca estructura en lámina beta.

Las citocinas se pueden clasificar estructuralmente en varias familias:

a) Citocinas tipo alfa:

- Superfamilia de 4 hélices agrupadas de cadena larga: G-CSF, MM-CSF, IL-6, IL-3, IL-7, LIF, Oncostatina M

- Superfamilia de 4 hélices agrupadas de cadena corta: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, IFN-a, GM-CSF, M-CSF

- Dímeros de 4 hélices agrupadas: IFN- b, IFN- g, IL-10

b) Citocinas de tipo beta:

- Triples hojas beta: IL-1 a, IL-1 b, FGF, TNF-a, TGF-a

- Con dominios de dimerización ricos en Cys: PDGF, TGF-b

c) Citocinas de tipo alfa + beta:

- MIP-1b

RECEPTORES DE CITOQUINAS

Estructura general de las familias de receptores de citoquinas

Existen diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:

                          Receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig..

                          Clase I de receptores de citoquinas (familia de receptores de hematopoyetinas).

                          Clase II de receptores de citoquinas (familia de receptores de interferones).

                          Receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas.

                          Receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices a inmersas en la bicapa lipídica. La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:

                          Cadena a, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma; Cadena b, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.

La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:

                          Cadena a específica de cada citoquina;

                          Dos subunidades (cadena b y cadena común gC) transductoras de señal.

Transducción de señal
1. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b).
2. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor
3. Las JAK se autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,
5. Las Proteinas STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí.

Antagonistas de Citoquinas

La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:

los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste:

los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.

Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1a o IL-1b . Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.

El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad a . Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).

Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.

Numerosos estudios indican que las citocinas están involucradas en el origen de la

sepsis. Las citocinas son pequeñas proteínas con pesos moleculares de 8,000 a 30,000

cada una, con una secuencia particular de aminoácidos y receptores celulares de

superficie. Son producidas por una amplia variedad de tipos celulares y actúan en gran

parte de los tejidos y órganos. Durante la infección, en especial la bacteriana, se

expresan los genes de casi todas las citocinas; algunas dañan al hospedero, mientras que

otras lo benefician. Según sus efectos biológicos predominantes, se agrupan en moléculas pro o antiinflamatorias. Las proinflamatorias son la interleucina-1 (IL-1), el factor

de necrosis tumoral (FNT), la interleucina 8, y la 9, la proteína inflamatoria de

macrófagos (PIM), los factores estimulantes de colonias de granulocitos y de granulocitomacrófago, entre otras. La IL-1 y el FNT, en particular, son responsables de la respuesta

sistémica de fase aguda y se relacionan con el mayor daño tisular, producen hipotensión,

activación endotelial, inducción de IL-8, IL-9 y PIM. Los cambios biológicos provocados por la combinación de las dos citocinas son impresionantes; cualquier respuesta

individual aumenta cuando se administran juntas, ya que actúan en forma sinérgica para

producir choque hemodinámico, leucopenia y hemorragia pulmonar. La capacidad

para inducir síntesis de moléculas de adhesión endotelial es determinante para la

patogénesis del daño pulmonar. Entre las citocinas antiinflamatorias se encuentran los

factores de transformación de crecimiento b, IL-6, IL-4, IL-10 y el receptor antagonista

de IL-1.

Las estrategias anti-citocinas se han enfocado a encontrar un antagonista individual.

Algunos de los antagonistas probados son: anticuerpos contra FNT, contra los receptores solubles de FNT, el receptor antagonista de IL-1, anticuerpos contra el receptor

antagonista, anticuerpos contra el receptor soluble IL-1, anticuerpos monoclonales

dirigidos contra lipopolisacáridos bacterianos (E5 y HA-1) y lipoproteínas reconstituidas

de alta densidad (rHDL).

Conclusion

Las citoquinas son cientos de pequeñas proteínas que facilitan varios procesos diferentes, desde cicatrizar una herida, combatir contra los virus o luchar contra los tumores. Se parecen a las hormonas en el hecho de ser capaces de desencadenar diversos procesos bioquímicos, pero difieren en que son producidas por casi todas las células del cuerpo, no por órganos específicos. Una simple citoquina puede realizar muchas tareas diferentes y, simultáneamente, muchas diferentes citoquinas pueden servir para una misma función