Alies Estinfort 1-11-2662
Erline Sanon 2-11-0042
Bruno Angelo 1-11-2028
Jamesson Lazarre 2-11-0770
Catherine Marcelin 2-10-2710
Esthelle Joseph 2-102182
TOLERANCIA
INMUNOLÓGICA.
Concepto y desarrollo histórico.
Tolerancia
central y periférica.
Tolerancia materno-fetal.
OBJETIVOS
- Conocer y distinguir los conceptos de
tolerancia e ignorancia inmunológicas.
- Conocer el significado de la autotolerancia
y su importancia en el funcionamiento del Sistema Inmune (S.I.).
- Comprender los mecanismos responsables de la
tolerancia de linfocitos B y T.
- Relacionar la autotolerancia con el
desarrollo del S.I. en el feto
CONCEPTOS
TOLERANCIA: Incapacidad del sistema inmune
para reaccionar frente a un antígeno específico (cuando un antígeno induce
tolerancia se le denomina tolerógeno). La tolerancia puede desarrollarse para
todos los epitopos de un antígeno o sólo para algunos de ellos.
AUTOTOLERANCIA: Tolerancia frente a los
antígenos del propio organismo (capacidad del organismo para reconocer
autoantígenos y no reaccionar frente a ellos). Si falla la autotolerancia se
establece la autoinmunidad.
IGNORANCIA INMUNOLÓGICA: Incapacidad del
organismo para reconocer ciertos antígenos, bien sean propios o extraños.
CARACTERÍSTICAS DE LA TOLERANCIA
• Es específica de Ag
• Puede inducirse: en linfocitos B, linfocitos
T o ambos.
• En los órganos generadores de linfocitos y
en los órganos linfoides periféricos.
• Depende del estado de maduración de los
linfocitos (en muchos casos se desarrolla durante la etapa fetal)
• Se pierde tras la eliminación del Ag.
• Tiene especificidad y memoria
FACTORES QUE INDUCEN TOLERANCIA
1- Dependientes del animal y del sistema
inmune
a. Madurez del S.I.: linfocitos
indiferenciados
b. Edad del animal: inmadurez inmunológica
c. Constitución genética
2- Dependientes del antígeno
a. Estado físico: moléculas solubles, no
agregadas, pequeñas, poco complejas
b. Naturaleza química: aminoácidos dextrógiros
c. Densidad de epitopos: moléculas sencillas y
repetidas
3- Dependientes de las condiciones de
administración del Ag
a. Vía de administración: oral, a veces
intravenosa
b. Dosis muy altas o muy bajas de Ag
MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA
• TOLERANCIA CENTRAL: Evita la maduración de
los linfocitos presentes en los órganos linfoides generadores (timo y médula
ósea), capaces de reconocer los autoantígenos. El proceso se realiza mediante
un mecanismo de DELECCION CLONAL y eliminación por apoptosis (muerte celular)
(Figura 1). También interviene la edición del receptor.
•
TOLERANCIA PERIFÉRICA: Provoca la inactivación o la muerte celular de los
linfocitos B y T “autorreactivos“ en los órganos linfoides periféricos (bazo y
nódulos linfáticos). El proceso se lleva a cabo por un mecanismo de ANERGIA
CLONAL y eliminación por apoptosis También se produce la supresión de la
activación de los linfocitos T efectores por células reguladoras (células T
supresoras) a dosis muy bajas de Ag.
MECANISMOS
DE TOLERANCIA
1- DELECCIÓN CLONAL: Eliminación física
mediante apoptosis de linfocitos inmaduros auto-reactivos en los órganos
linfoides centrales. Como resultado, el repertorio de LT y LB maduros que
abandonan los órganos centrales para ir a los tejidos periféricos son los que
no responden a auto-antígenos presentes en timo y médula ósea.
Linfocitos T: se produce en el timo en dos
fases:
1º Fase de Selección positiva: eliminación de
timocitos CD4+CD8+ que no reconocen CMH propio. El resto de timocitos pasan a
la siguiente fase.
2 º Fase de Selección negativa: eliminación
por apoptosis de los timocitos con gran avidez por un auto-antígeno unido a
CMH. Linfocitos B: se produce en la médula ósea La delección clonal en los LB
inmaduros que tienen IgM de membrana pero no IgD.
2- EDICIÓN DEL RECEPTOR:
LB en médula ósea: Si LB inmaduro reconoce un
auto-antígeno puede volver a expresar RAG1 y RAG2 y reordenar cadenas ligeras y
pesadas, dando lugar a un nuevo BCR. Si este BCR no reconoce auto-Ag, el LB
sale a la circulación sanguínea. Si el LB que reconoce auto-Ag no puede
expresar RAG1 y RAG2 se elimina por apoptosis.
LT en el timo: En los timocitos con gran
avidez por un auto-antígeno unido a CMH, el TCR puede ser modificado por la
edición del receptor (similar a los LB).
3- ANERGIA CLONAL
Inactivación funcional de linfocitos, dando
lugar a la falta de respuesta tras el contacto con el antígeno. Se produce por
la ausencia de la segunda señal de activación del linfocito: faltan las
moléculas co-estimuladoras para el LB (CD154 del linfocito Th) y para el LT
(CD80/CD86 de la CPA). Como resultado, el linfocito no se activa, se vuelve
anérgico y muere por apoptosis.
4- INDIFERENCIA O IGNORANCIA CLONAL
Los linfocitos autorreactivos coexisten con el
autoantígeno, pero permanecen inactivos por:
- baja afinidad por el autoantígeno
- baja concentración de autoantígenos
(“secuestrados”)
5- SUPRESIÓN DE LINFOCITOS O DE SU FUNCIONALIDAD
Generalmente a nivel periférico. Inhibición
del linfocito T autorreactivo en el lugar de encuentro con el autoantígeno
específico por acción de los linfocitos T reguladores (supresores).
TOLERANCIA
INMUNOLÓGICA MATERNO-FETAL:
El feto
es en general, un 50% diferente a su madre en su antigenicidad relacionada con
el CMH y por tanto, debería inducir una respuesta inmunitaria específica
humoral y celular citotóxica de rechazo con muerte y expulsión del feto. Sin
embargo, la tolerancia materno-fetal se mantiene hasta el nacimiento. Los
mecanismos de tolerancia materno-fetal incluyen una red compleja de citoquinas
(como la TGFβ1, interleuquina responsable de la tolerancia inmunitaria que se
genera a nivel de mucosas), células inmunosupresoras dependientes de hormonas
(macrófagos y linfocitos TCD8) y hormonas de acción local a nivel del útero
materno.
LOS LINFOCITOS T
Introducion
El receptor
clonotipico de las celulas T (TCR) presenta
dos funciones principales segun la fase de desarrollo en que se encuentre la celula dentro del linaje de los linfocitos T :
1-
Durante la maduracion
de los timocitos en el timo, participa en la seleccion timica positiva y
negativa.
2-
Una vez que el
linfocito T ha madurado, emigra a la periferica, y entonces el receptor
participa en el reconocimiento de antigenos, lo que desencadena un programa de
activacion que lleva a la proliferacion y diferenciacion de las celulas T en
dos subciones : uno de celulas efectoras, y otro de celulas de memoria.
Los
linfocitos : maduracion y activacion :
Maduracion : la enorme diversidad antigenica potencial se reduce a
un 2% durante la maduracion intratimica de los timocitos : solo llegan a
madurar aquellas celulas restringidas a reconocer lo nopropio en el contexto
del haplotipo MHC propio (autorrestriccion y autolerancia).
Activacion : la activacion de celulas T maduras perifericas se inicia
con la interaccion entre el TCR y un peptido antigenico enclavado en la
hendidura del MHC.
MADURACION DE LAS CELULAS T
Desarrollo del timo :
El
estroma timico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas
ectodermicas y endodermicas procedentes del tercer bolsillo faringeo y de la
tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se invaginan y se cierran, y
las dos capas quedan superpustas, de modo que la ectodermica rodea a la
endodermica, formando el llamado rudimento timoco.
1-
La capa endodermica
formara los tejidos epiteliales medulares.
2-
La capa ectodermica
formara los tejidos epiteliales corticales del timo.
RUTAS DEL DESARROLLO EN EL LINAJE DE LAS
CELULAS T
El
primer marcador de superficie en aparecer (en raton) es el Thy-1 (equivalente
al CD2 de humanos), que ya no se pierde. Estas celulas Thy-1+Cd4- CD8- (dobles
negativas) pueden escoger dos vias alternativas :
1. En una de las rutas,
la celulas hacen reordenaciones productivas
expresan Cd3 en su membrana.
La mayoria escoge una
via alternativa.
Localizacion
intratimica de las diversas fases madurativas :
. Los timocitos doble
negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza.
. Los pequenos
timocitos dobles positivos se localizan en la corteza.
. Los timocitos
maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la medula.
. En la corteza, las
celulas epiteliales corticales establecen contactos por sus largos procesos de
membrana con los timocitos.
SELECCION
TIMICA POSITIVA Y NEGATIVA
En la seleccion
positive se da interaccion de los timocitos con celulas epiteliales corticales
del timo (Las celulas corticales epiteliales van provistas de largos procesos
de membrane que permiten contactos simultaneous con varios timocitos).
La seleccion positiva
regula dos fenomenos :
1-
Regulacion de
reordenaciones de cadenas alfa.
2-
La seleccion positiva tambien regula la
expresion del correceptor (CD4 o CD8) en las celulas maduracion.
ACTIVACION DE LOS
LINFOCITOS T COADYUVANTES
La activacion y
expansion clonal de TH es un acontecimiento central en la produccion de las
respuestas inmunes especificas (tanto humoral como la celular). Se trata de un
proceso complejo que en los ultimos anos esta siendo paulatinamente
desentranado.
RUTAS DE
SENALIZACION INTRACELULAR
El TCR
tiene colas citoplasmaticas cortas que por si mismas son incapaces de
senalizacion intracelular. Una vez que dicho TCR se une al peptido : MHC,
esta senal se transduce al interior de la celula T por medio de los dominios
citoplasmicos de CD3, el correceptor CD4 y varias moleculas accesorias ( CD2,
Cd45). Dicha transduccion de senal se realiza por medio de ubna serie de
proein-quinasas y protein-fosfatasas. Antes de pasar a ver las rutas
bioquimicas de transduccion de senal, haremos una breve descripcion de algunas
de estas enzimas implicadas.
Algunas enzimas de la
ruta de senalizacion
Protein-quinasas de la
familia del protooncogen src
1)
Proteina p56lck
2)
Proteina p59 fyn
3)
Fosforilasa ZAP-70
4)
Fosfatasa ZAP-70
5)
Fosfatasa CD45
(=LCA=T200)
Hipótesis de la selección clonal
- A.
Dogma fundamental del sistema inmune (que ya no se considera ni una teoría ni
hipótesis) que sostiene que cada individuo posee numerosos linfocitos de origen
clonal.
- B.
Cada clon se ha originado de un precursor único y es capaz de reconocer y de
responder a un determinante antigénico específico.
- C.
Cuando un antígeno entra en el organismo, selecciona un clon preexistente
específico y lo activa.
-
Esta idea fue sugerida por primera vez por Niels Jerne en 1955 y claramente
enunciada por Macfarlane Burnet en el 57.
-
Esta hipótesis se desarrolló para explicar cómo podía responder el sistema
inmune a un gran número de Ag diversos.
- El
desarrollo de clones de linfocitos específicos para un Ag ocurre antes e
independientemente de la exposición al antígeno.
-
Todas las células constituyentes de un clon expresan receptores antigénicos
idénticos, pero distintos de los que expresan otro clon.
-
Como ya se ha indicado, se estima entre 109 y 1011 el
número de opciones distintas existentes para el receptor del Ag.
-
Los Ag extraños interaccionan con un clon preexistente e inducen su activación
y proliferación.
Células T cooperadoras (Th): tipos Th1, Th2 y Th3.
- Como se ha indicado,
los linfocitos T cooperadores juegan un papel importante tanto en respuesta
humoral como celular.
- Partiendo de un tipo
de linfocito T "cooperador" neutro Th0, y dependiendo del tipo de función que va a realizar, así como
de las citoquinas que sintetizan, los linfocitos CD4 se dividen en Th1 (Inmunidad celular mediante la
producción de IL-2 e IFN-) y células Th2
(respuesta humoral, sintetizando IL-4, 5, 10 y 13).
-
Actualmente se sospecha de la presencia de otro tipo de Th, los Th3, que
producirían citoquinas (como el TGF) implicadas en la regulación de la
respuesta inmune (supresión).
-
Al parecer, el paso de Th0 a Th1 o Th2 depende también del tipo celular que le
presenta el Ag por primera vez:
a) Si es
un macrófago pasará a Th1 mediante la señal IL-12. Respuesta frente antígenos
intracelulares…
b) Si se lo
presenta un linfocito B, se produciría Th2. Respuesta humoral. También se activan
las células Eosinófilas (activos contra parásitos de gran tamaño…).
-
La función principal de los Th1 es activar a los macrófagos, NK y linfocitos
citotóxicos (Tc CD8+) para la eliminación de patógenos intracelulares, tanto
mediante activación de la función fagocítica de macrófagos, como lisis de
células infectadas…
-
Aunque ya hemos resumido el proceso de activación de linfocitos Th como primer
paso del desarrollo específico de la respuesta efectora inmune, vamos a
detallar los procesos moleculares implicados:
-
Siempre, la primera señal la proporciona la unión del Ag al TCR. Concretamente,
interaccionan Ag-MHC y TCR. Sin olvidar la unión específica a una zona
constante del CD4 o CD8 (según el linfocito a activar).
-
La segunda señal la ofrece moléculas coestimuladoras (moléculas de la
superficie del APC (Ag presenting cell)) que se unen a receptores específicos
en el linfocito T. Al parecer, solamente APC profesionales como fagocitos
mononucleares, células B activadas, células dendríticas del bazo y ganglios, y
células de Langerhans de la piel expresan niveles altos de los coestimuladores
más potentes.
- En
APC en reposo (no preactivados), la expresión de coestimuladores es
habitualmente baja. Todo este proceso de coestimuladores garantiza que las
células efectoras sean sólo activadas en el momento y lugar preciso.
- Aunque hay muchas moléculas que dan
señales de activación e interacción entre linfocitos, una de las vías más
importantes y mejor caracterizada es mediante la molécula de la superficie de
células T llamadas CD28, que se une
a las moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80)
y B7-2 (CD86) expresadas en el
APC.
- CD28 es una glicoproteína homodimérica
unida por puentes S-S y se expresa mucho más en CD4+ que en CD8+.
- Entre las funciones mediadas por CD28
está la de aumentar la expresión de IL-2. También se puede proteger a la célula
T de apoptosis al incrementar la expresión de Bcl-xL (molécula de
supervivencia).
- En cuanto a la transmisión de las señales
desde la superficie celular hasta el núcleo se conoce lo siguiente (para Th1):
- La señal
1 activa una tirosina quinasa del citosol y una fosfolipasa para,
posteriormente, activarse la Proteinquinasa C que incide en la formación de un
factor de transcripción denominado AP-1. Mediante la liberación de iones de
calcio acaba también activándose otro factor de transcripción de Th denominado
NF-AT. NF-AT+AP1 activan la expresión de IL-2.
- La señal
2 activa otra tirosina quinasa, que activa el factor de transcripción
CD28RC que también incide en la formación de IL-2 aumentando su secreción.
- Las células Th1
activadas secretan IL-2, como ya se ha dicho, que activan a las células Tc. Las
Th1 producen también IFN capaz de activar los macrófagos y células NK,
aumentando su actividad microbicida.
- Los linfocitos Th2
son coestimulados por la presentación del Ag y la molécula CD80 o CD86 de la
superficie de los linfocitos B, liberando citoquinas y expresando CD154 que
estimulan la proliferación de las células B, uniéndose CD154 a la CD40 de la
superficie del linfocito.
- Finalmente, el cambio
de Th0 a Th1 o Th2 depende de las señales recibidas en el momento del reconocimiento
antigénico (mecanismo no claro todavía): naturaleza del patógeno (intra o
extracelular), dosis y sitio de contacto del Ag, así como citoquinas
disponibles…
TOLORENCIA
La tolerancia
inmunitaria se define como la
ausencia específica de respuesta del sistema inmunitario frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo
con dicho antígeno. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de
respuesta), dotado de especificidad y de memoria. Esta tolerancia tiene una
importancia capital en el proceso de trasplante
de órganos.
PROPRIEDADES
La
tolerancia se puede desarrollar de un modo no natural, como cuando un animal en desarrollo deja de responder a sus
propiasmoléculas (autototolerancia).
Cuando este sistema falla, se producen patologías por autoinmunidad.
La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta
a un antígeno que normalmente sería inmunogénico.
Para ello, el antígeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.
La
tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato, que se
induce más fácilmente en linfocitos inmaduros, que se induce cuando no hay
señal coestimulatoria, y que requiere que el antígeno persista para que dicho
estado permanezca.
Esta
tolerancia se puede adquirir por una exposición prolongada a una determinada
cantidad de virus o bacterias,
y puede mantenerse en el tiempo, incluso tras la desaparición del patógeno.
CARACTERISTICAS DE LA TOLERENCIA
• Es específica de Ag
• Puede inducirse: en
linfocitos B, linfocitos T o ambos.
• En los órganos
generadores de linfocitos y en los órganos linfoides
periféricos.
• Depende del estado de
maduración de los linfocitos (en muchos casos se
desarrolla durante la
etapa fetal)
• Se pierde tras la
eliminación del Ag.
• Tiene especificidad y
memoria
FACTORES QUE INDUCEN TOLERANCIA
1- Dependientes del
animal y del sistema inmune
a. Madurez del S.I.:
linfocitos indiferenciados
b. Edad del animal:
inmadurez inmunológica
c. Constitución genética
2- Dependientes del
antígeno
a. Estado físico:
moléculas solubles, no agregadas, pequeñas, poco
complejas
b. Naturaleza química:
aminoácidos dextrógiros
c. Densidad de epitopos:
moléculas sencillas y repetidas
3- Dependientes de las
condiciones de administración del Ag
a. Vía de
administración: oral, a veces intravenosa
b. Dosis muy altas o
muy bajas de Ag
MECANISMOS DE
AUTOTOLERANCIA
• TOLERANCIA CENTRAL:
Evita
la maduración de los linfocitos presentes en los órganos linfoides
generadores
(timo y médula ósea), capaces de reconocer los autoantígenos. El
proceso
se realiza mediante un mecanismo de DELECCION CLONAL y
eliminación
por apoptosis (muerte celular) (Figura 1). También interviene la
edición
del receptor.
•
TOLERANCIA PERIFÉRICA:
Provoca la inactivación o la muerte celular de
los linfocitos B y T
“autorreactivos“
en los órganos linfoides periféricos (bazo y nódulos linfáticos).
El
proceso se lleva a cabo por un mecanismo de ANERGIA CLONAL y
eliminación
por apoptosis También se produce la supresión de la activación de
los
linfocitos T efectores por células reguladoras (células T supresoras) a dosis
muy
bajas de Ag .
Antigeno e inmunogeno
Antígeno,
Inmunógeno, Hapteno, Tolerógeno,
Alergeno, Vacuna, Toxoide.
Epitopos o determinantes antigénicos.
Factores que afectan a la
inmunogenicidad. Antígenos
timo-dependientes (T-dependiente) timo-independientes (T-independientes).
Objetivos
ƒ Conocer y comparar distintos términos relacionados
con los conceptos de
antígeno
e inmunógeno, y sus características.
ƒ Describir los factores que influyen en la
inmunogenicidad de un antígeno.
ƒ Comparar la estructura y modo de interacción con el
sistema inmune de los
antígenos
T-dependientes y T-independientes.
ƒ Comparar las propiedades de los antígenos reconocidos
por linfocitos B y T.
Conceptos
Alergeno:
un antígeno capaz de inducir una respuesta alérgica .
Tolerógeno:
antígeno que induce tolerancia inmunológica.
Hapteno:
Sustancia de bajo peso molecular que no es capaz de inducir una
respuesta
inmune por sí misma, pero que es capaz de reaccionar con los
productos
de una respuesta inmune específica (anticuerpos). Los haptenos
pueden
comportarse como inmunógenos cuando se unen a una molécula
portadora
(Portador o Carrier).
Vacuna:
Preparado antigénico que, al ser administrado a un organismo, es
capaz
de inducir una respuesta inmune específica (humoral y/o celular), de tal
forma
que en un segundo contacto con el antígeno el organismo posea
memoria
inmunológica frente a él
Toxoide:
Exotoxina tratada de forma que pierde su carácter tóxico, pero
conserva
su carácter antigénico e inmunogénico.
Anfígeno
(Ag): Sustancia extraña reconocida por el sistema inmune de un
organismo,
en concreto, por los receptores de los linfocitos a los que se unen.
Antigenicidad:
es la capacidad del antígeno de reaccionar específicamente
con
los productos finales de la respuesta inmune: anticuerpos y/o TCR.
Inmunogenicidad:
es la capacidad de un antígeno para inducir la respuesta
inmune
específica humoral y/o celular. Imunógeno: es el antígeno que por sí
sólo
es capaz de inducir una respuesta inmune específica.
Epitopos
El
Epitopo o determinante antigénico es la unidad más pequeña de un
antígeno
que puede unirse a un BCR o TCR específico, o a los anticuerpos
secretados.
Es decir, los epitopos son las regiones inmunológicamente activas
de
un antígeno. Pueden ser lineales (continuos)
epitopos LB y LT
•
Los LB reconocen antígenos solubles libres por unión a su BCR. Los
epitopos
tienen que estar muy accesibles en la superficie de los
antígenos.
Muy importante la conformación tridimensional. Antígenos
para
LB: proteínas, polisacáridos, lípidos y ácidos nucleicos.
•
Los LT reconocen sólo péptidos procesados y combinados con
moléculas
del CMH. Normalmente son epitopos internos a la estructura
del
antígeno. Antígenos para LT: sólo proteínas.
Factores del antígeno
•
Xenoantígenos (heterólogo): de especies diferentes (Ej. animal y
bacteria).
•
Aloantígenos (homólogo): misma especie, pero de individuos
distintos
(Ej. transfusiones de sangre).
•
Singénico (isólogo): individuos genéticamente iguales.
•
Autoantígenos (autólogo): del mismo individuo, excepcionalmente
pueden
dar lugar a una respuesta inmunitari
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