La tolerancia inmunológica
La tolerancia inmunológica a los componentes propios
se adquiere en edades tempranas de la vida Por ejemplo un injerto de piel entre
ratones que expresan distintas moléculas de histocompatibilidad es rechazado de
manera sistemáticas, pero cuando el injerto es realizado en ratones recién
nacidos , el injerto no es rechazado, lo que se interpreta como que ha
habido una tolerancia al mismo. La naturaleza inmunológica de la tolerancia
quedó demostrada mediante experimentos en los que linfocitos de ratones
sensibilizados frente a un injerto se transfieren a otro ratón de la misma cepa
al tiempo que se le practica un injerto. En este caso, el rechazo se produce de
una forma mucho más rápida que en el primer trasplante, lo que demuestra que
los linfocitos están implicados en este fenómeno Mediante estos experimentos
realizados por Mediar en los años 40, pudo demostrarse que el fenómeno de
aceptación y en consecuencia el de rechazo de injertos de piel está regido por
el sistema inmune.
Las características de la tolerancia son, en
consecuencia es:
1. Un fenómeno de naturaleza inmunológica
2. Específica frente a
cada antígeno
3. Adquirida y es
4. Inducida más
fácilmente en linfocitos inmaduros.
Originariamente se pensaba que la tolerancia se
producía exclusivamente a nivel de órganos linfoides centrales, por
la de lección de los clones auto reactivos en el timo y en la médula ósea (clones
T y B respectivamente) y que el adulto no poseía clonos con capacidad autor reactiva,
por lo que en circunstancias normales no había reacciones del sistema inmune
propio con componentes del mismo individuo, salvo en situaciones de
enfermedades autoinmunes. Sin embargo hoy sabemos que en el adulto hay clones
con capacidad de reconocer a los componentes propios, lo que quiere decir, en
primer lugar que en el timo y en la médula ósea no se ha producido una
eliminación completa de todos ellos y segundo que en el adulto, de alguna
manera, los clones autor reactivos que persisten tienen que estar controlados
(regulados) a nivel periférico para evita una autodestrucción masiva del
organismos donde asientan. Efectivamente hoy sabemos que el individuo
desarrolla tolerancia frente a lo propio mediante deleccón de los clonos autor
reactivos a nivel central y también que para aquellos clones que escapan
a ésta delección, existen mecanismos periféricos de control mediante ignorancia
clonal , anergia u otros formas de bloqueo funcional de los mismos.
Así los principales mecanismos de adquisición y mantenimiento
de la tolerancia son: delección, anergia e ignorancia clonal. Cada uno de ellos
puede intervenir a nivel central (timo o médula ósea para las células T y B
respectivamente) o periférico (órganos linfáticos secundarios y otros tejidos).
Existirían además otros mecanismos: supresión e interacciones idiotípicas, que
si bien tendrían un papel en la regulación de la respuesta inmune, se ha
propuesto que puedan también intervenir en el mantenimiento de la tolerancia.
Como se ha estudiado previamente en capítulos
anteriores, en el timo tienen lugar dos procesos aparentemente contradictorios:
la selección positiva de aquellos linfocitos cuyo receptor es capaz de reconocer
las moléculas propias del MHC y la selección negativa que consiste en la
eliminación de las células T autor reactivas La muerte de los timoncitos en
todas estas circunstancias se consigue por apoptosis.
El mecanismo predominante en la adquisición de
tolerancia a nivel central ‑aunque no el único‑ es laceración
clonal. Las evidencias que apoyan este hecho, son:
1. La gran proporción de timoncitos que mueren en el
timo sin pasar a la periferia.
2. La aparición de enfermedades autoinmunes en animales
timectomizados.
3. La demostración de muerte intratímica de aquellos timoncitos que
reconocen determinados autoantígenos. Esto pudo demostrarse en ratones
transgénicos que expresan de forma predominante TCR autorreactivos, los
timocitos portadores de estos TCR no pasan a la periférica sino que
mueren en el timo. Efectivamente, cuando se inyectan linfocitos de ratones
machos (expresan los antígenos H-Y) a hembras (no expresan los antígenos H-Y),
estas últimas generan células T con actividad anti H-Y. Esto se debe a que en
las hembras al no poseer el antigeno H-Y no se realiza la delección
correspondiente de los timocitos que reconocen éste antigeno en el timo. Por
otra parte, utilizando animales transgénicos, para el TCR anti H-Y en animales
machos, no se expresan células T con el receptor TCR anti H-Y porque al
expresarse el antígeno H-Y en el timo, se deleccionan los timocitos que
reconcen el antígeno H-Y. Por el contrario en las hembras transgenicas, se
observa que estas expresan células T con el TCR anti H-Y porque no se
deleccionan en el timo al no expresar este animal los antígenos H-Y.
4. La implantación temprana en el timo de células que
expresan aloantígenos (antígenos propios de un individuo pero distintos de la
misma especie) determina la tolerancia hacia dichos aloantígenos.
En el timo se produce también tolerancia mediante
otros mecanismos como la generación de células reguladoras y el
establecimiento de anergia clonal, si bien este último mecanismo, es mas
importante a nivel periférico. En la se recoge un esquema de
las diferentes formas de inducción de tolerancia.
En el timo el proceso de delección de clonos
autorreactivas no puede ser exhaustivo so pena de reducir dramáticamente el
repertorio de linfocitos T disponible para responder a los antígenos ajenos,
por lo que se mantienen en circulación clonos capaces de reconocer antígenos
propios de los tejidos "periféricos". Se ha demostrado por ejemplo la
existencia en animales normales de clonos capaces de reconocer colágeno tipo II
y proteína básica de la mielina, así como receptores de acetil colina y
antígenos de los islotes de Langerhans. Normalmente estos clonos autorreactivos
no responden a los antígenos periféricos. Los mecanismos que subyacen a esta
“no respuesta específica” son muy variados y entre ellos se incluyen ignorancia
clonal, anergia, delección, inhibición y supresión.
Ignorancia
clonal
Se entiende por ignorancia clonal el mecanismo por
el cual los linfocitos T no detectan la presencia de células propias de manera
adecuada. Esto podría ser por la presencia de barreras anatómicas interpuestas
entre las propias células autoritativas del organismos y los linfocitos T o por
otras causas. Entre estas causas se podrían destacar que una mayor parte
de las células parenquimatosas de los tejidos periféricos ‑desde las células
musculares a las neuronas‑ no expresan moléculas de MHC de clase II, un
requerimiento esencial para el reconocimiento de los antígenos por parte de los
linfocitos CD4+ de tipo colaborador. Estas células periféricas
no expresan tampoco normalmente moléculas de adhesión (por ejemplo ICAM‑1) que
faciliten el contacto con ellas de linfocitos o APC, ni las células
endoteliales de los capilares que las rodean expresan niveles elevados de
moléculas de adhesión o de receptores de haming(receptores que
participan en el anidamiento de la célula en un lugar determinado). La
circulación de linfocitos a través de estos tejidos periféricos es, en
situación normal, muy reducida y por tanto la probabilidad de encuentro con su auto
antígeno en forma inmunogénica, es remota. El resultado es que los clonos
autorreactivos se mantendrán indiferentes frente a células periféricas que si
bien contienen antígenos reconocibles por ellos, los mantienen en forma inmunológicamente
irreconocibles.
El mecanismo de ignorancia clonal fue puesto de
manifiesto cruzando una línea de ratones transgénicos que expresaban un
antígeno viral en un tejido periférico (las células beta del páncreas) con otra
línea que expresaba el transigen para las cadenas alfa y beta del
TCR capaz de reconocer dicho antígeno viral (de hecho un péptido) en ese
contexto de MHC. A pesar de que se daban todas las condiciones para que algunos
linfocitos pudieran encontrar a su antígeno "periférico", los ratones
doblemente transgénicos no reaccionaron ni mediante el establecimiento de
tolerancia ni mediante una respuesta inmune a la expresión en el páncreas de la
proteína viral, de ahí el término ignorancia. Sólo cuando se les inoculó virus
a estos ratones y en el curso de la respuesta anti‑vírica, se constató una
respuesta contra la proteína viral de los islotes, que fueron destruidos
En la figura se expresa como un ratón transgénico para RIP‑GP expresa la
glicoproteína vírica exclusivamente en las células beta de los islotes de
Langerhans (gracias al uso de un promotor que solo se transcribe en dichas
células). El ratón transgénico TCR‑GP tiene células T que expresan el TCR
(cadenas alfa y beta) que reconoce un péptido de la glicoproteína del LCMV. Al
cruzar ambas líneas de ratones transgénicos se favorece el reconocimiento de GP
aunque se exprese sólo en islotes pancreáticos por
la alta frequencies de células T específicas. Sin embargo y paradójicamente, las células T ni se activan, ni se anergizan, ni ven su phenotype
modificado (ignorancia clonal). Con la inoculación de virus vivo se produce una
respuesta inmune contra GP y la infiltración por linfocitos del páncreas con la
consiguiente destrucción de los islotes de Langerhan (suspensión de la
ignorancia clonal). En el caso particular de los animales transgénicos
para el TCR (como es el caso del TCR que reconoce el antígeno GP en el ejemplo
inmediatamente anterior o aquel que reconoce el antígeno H-Y al hablar de
tolerancia central), hay que hacer notar que dado que este transgen codifica
para las cadenas ya reordenados del TCR, aquel reordenamiento que corresponde
con el TCR que reconoce a un antígeno determinado, la expresión del TcR en el
estadio de timocito, evitará cualquier otro reordenamientoy por tanto
prácticamente todos los linfocitos T reconocerán a ese antígeno. El uso de
ratones transgénicos para un determinado TcR, nos permitirá estudiar lo que
ocurre cuando se produce la estimulación antigénica, cosa que resulta imposible
en individuos no transgénicos puesto que al estimular con un antígeno,
solamente estaremos afectando a unos pocos linfocitos que en condiciones
normales forman parte del clon que reconoce a cada antígeno y por tanto no
podremos objetivarlo fácilmente.
Anergia
clonal
Se ha demostrado que algunas células T circulantes
autorreactivas no proliferan en respuesta a la presentación del auto antígeno
en el contexto apropiado. Se ha considerado que dichas células están en una
situación de no respuesta denominada anergia, que a veces se consigue revertir
experimentalmente mediante tratamiento con concentraciones altas de IL‑2. Se Cree queen la induction de Este estate
de inertia es debido a una activación incompleta del linfocito. Este concepto
se basa en la necesidad para la plena activación de la célula T de una segunda
señal al mismo tiempo que la primera señal, derivada del reconocimiento del
antígeno: Los linfocitos para su completa activación requieren, además de
reconocer el complejo MHC-péptido apropiado (primera señal), otras señales de
activación que se han denominado señales coestimuladoras (señal 2) y que
normalmente son proporcionadas por las células presentadoras de antígeno profesionales (es
decir macrófagos y células dendríticas). Esta segunda señal solo se produce
cuando las células presentadoras de antígenos entran en contacto con
determinadas moléculas presentes en agentes patógenos, de modo que si esto no
sucede y están presentando exclusivamente antígenos propios (procedentes por
ejemplo de la fagocitosis de tejidos dañados), no expresarán moléculas
coestimuladoras y los linfocitos que reconozcan los péptidos propios en
ausencia de moléculas coestimuladoras no solo no responderán sino que quedarán
en una situación de no respuesta ante ulteriores estímulos denominada anergia
que en muchos casos es fundamental para prevenir la respuesta frente a
antígenos propios. El factor determinante para el desarrollo de anergia parece
estar relacionado con la activación del linfocito sin que se produzca una
subsiguiente proliferación al no recibir suficiente coestimulación para
producir la IL2 necesaria (Figura
15.6).
Experimentos in vitro han
demostrado que la presentación incompleta (ausencia de señal 2) mediada por
células que carecen de dicha actividad estimuladora o mediante el bloqueo de alguna
molécula estimuladora durante el reconocimiento antigénico, induce en los
linfocitos el llamado estado de "anergia". La actividad estimuladora
mejor estudiada es la generada por la ocupación del receptor CD28 por sus ligando
CD80/CD86 que están presentes en la membrana de las células presentadoras de
antígenos. Otras moléculas tales como citosinas e incluso ciertas moléculas de
adhesión y los con-receptores CD4 y CD8, probablemente contribuyan a la segunda
señal que puede variar según el estadio madurativo de los linfocitos. Dado que
en la periferia las células parenquimatosas, incluso cuando expresan MHC de
clase II, no poseen, que se sepa, actividad estimuladora, al interaccionar con
los linfocitos autorreactivos los energizarán. Este mecanismo se ha propuesto
en base a experimentos en ratones transgénicos en los que se expresaba MHC de
clase II en células de tejidos periféricos.
Inhibición
clonal
En
el momento de la estimulación se ponen en marcha una serie de mecanismos
reguladores que terminaran por inhibir la proliferación del clon
correspondiente. De entre estos mecanismo inhibidores el mas conocido es el que
implica a la molécula de superficie CTLA-4 (cytotoxic-T-lymphocyte
associated protein 4) también denominator CD152 y del queen hablaremos en el
apartado dedicate a la regulation del Sistema immune.
Supresión
clonal
El descubrimiento por Gerson en 1974 de que en el
curso de la respuesta inmune se generaba actividad supresora, es decir,
mediadores capaces de inhibir la reacción inmunológica en marcha, llevó a la
especulación sobre la existencia de células T con actividad supresora de la
respuesta inmune. De acuerdo con esta hipótesis existirá un repertorio de
células T supresoras (que inicialmente se pensó serían de fenotipo CD8+)
inhibiendo constantemente a células T héller autorreactivas. Las dificultades
para clonar células T con actividad supresora, la ambivalencia de actividades
supresora‑colaboradora de algunos clonos obtenidos‑ y la falta de
caracterización a nivel molecular del fenómeno de supresión, mantiene un
interrogante sobre este aspecto de la regulación de la respuesta inmune. Siguen
existiendo datos experimentales que indican que la supresión existe, como es el
hecho de que cuando a ratones con el TCR transgénico para la proteína básica de
mielina se le inyecta esta proteína, junto a adyuvante, se produce una
encefalitis que remite espontáneamente, sin embargo esta remisión no se produce
si se eliminan algunas subclases de linfocitos T. Como veremos en el apartado
de regulación del sistema inmune el concepto de supresión sigue en candelero,
si bien las células implicadas actualmente en esta forma de regulación del
sistema inmune son bien distintas centrándose mas en determinadas subclases de
linfocitos CD4.
Tal como se ha demostrado repetidamente en estudios
del repertorio B, entre los linfocitos B circulantes son muy numerosas las
células capaces de reconocer autoantígenos. Afortunadamente estos linfocitos B
autorreactivos no se activan por si solos ya que para la mayor parte de las
respuestas, los linfocitos B requieren señales (citosinas y contacto directo)
de las células T cooperadoras (lo que denominamos “ayuda T”) cuyo repertorio es
mucho menos autor reactivo y está mucho más regulado. Esta limitación no es
absoluta y de hecho falla cuando el sistema se enfrenta a un auto antígeno que
contiene (en la misma molécula o en moléculas físicamente asociadas)
determinantes antigénicos B asociados a determinantes T no propios (el caso de
un fármaco unido a una proteína propia); la célula B autor reactiva puede
entonces recibir ayuda para producir auto anticuerpos de una célula T que
reconoce un epítrope ajeno.
La Alta frecuencia de linfocitos
B autorreactivos se explica porque éstos no sufren UN proceso de selección
negativa tan riguroso como el de los linfocitos T en el timo y de hecho se ha
postulado que la autor reactividad B ‑de baja afinidad‑ es normal. Además la
generación de diversidad de los receptores de los linfocitos B incluye un
mecanismo, la permutación somática, que actúa en el curso de la respuesta
inmune y que expandiendo de nuevo el repertorio puede generar auto anticuerpos
de alta afinidad.
Probablemente es por esta tendencia de las células B
a la autor reactividad, por lo que son necesarios mecanismos de delección
clonal y de anergia clonal de células B para asegurar
un grado de tolerancia B. Al igual que en el caso de las células T, la
delección clonal parece ser el principal mecanismo de la tolerancia central (es
decir en la médula ósea) y la anergia el de tolerancia periférica.
Delección clonal
En ratones que transgénicamente expresan anticuerpos
contra antígenos de membrana celular de amplia distribución, tales como
proteínas eritrocitarias y antígenos de histocompatibilidad, no se detectan en
la periferia las células B portadoras de autorreactivas. Este hecho, junto con
la dificultad para romper la tolerancia B hacia este tipo de autoantígenos
sugiere la existencia de un mecanismo de delección clonal a nivel central. La
propiedad esencial de un autoantígeno para inducir la delección de las células
B parece ser su expresión abundante en la membrana celular lo que determinara
la multimerización del receptor de la célula B, señal que en ausencia de una
segunda señal (probablemente ocupación de CD40 mediante contacto con una célula
T colaboradora) determinará la apoptosis de las células B.
Anergia clonal
La intervención de este mecanismo en el
mantenimiento de la tolerancia B se ha demostrado en dos tipos de experimentos:
Experimentos
en cepas de ratones afectos de ciertas inmunodeficiencias y
recurriendo al uso de ratones transgénicos.
En el segundo caso se generó una línea de ratones
que producen transgénicamente altos niveles de lisozima de huevo de gallina
frente a la que resultaron ser perfectamente tolerantes. Una segunda línea de
ratones expresaban los genes reordenados codificantes de las cadenas pesadas y
ligeras de un anticuerpo anti‑lisozima. Estos ratones tenían un repertorio B
prácticamente reducido a la expresión del anticuerpo anti‑lisozima en todos sus
linfocitos B. Al cruzar ambas líneas se mantuvo la tolerancia ante la lisozima
(no había anticuerpos anti‑HEL circulantes) y aunque el repertorio B seguía
dominado por los linfocitos que expresaban anti‑HEL, el receptor para el
antígeno (BCR) de éstas células, era incapaz de transmitir determinadas señales
estimuladoras al interior de la célula. Este es el fenotipo característico de
las células B enérgicas. Sin embargo, cuando en un experimento continuación de
éste, HEL se expresó como proteína de membrana indujo de lección clonar en vez
de anergia.
A
pesar de los múltiples mecanismos tanto centrales como periféricos encargados
de inducir y mantener un estado de tolerancia inmunológica, en muchos casos
fallan y se producen enfermedades autoinmunes. Existen diversas circunstancias
que explican que se produzca un ruptura de la tolerancia:
· Grado
de expresión del auto antígeno en el timo, apoyado por el hecho de que un gen
que modula la expresión intratómica de insulina se ha encontrado asociado con
el desarrollo de diabetes autoinmune.
· Contacto
del sistema inmune con auto antígenos que normalmente no son accesibles, como
ocurre en situaciones de daño tisular.
· Activación
de un gran número de clones mediante supe antígenos. Antígenos en muchos casos
procedentes de componentes bacterianos capaces de activar a un gran número de
clones de linfocitos T.
· Inducción
de citoquinas activadoras y moléculas estimuladoras por infecciones
intercurrentes.
· Similitud
estructural de antígenos de patógenos y auto antígenos (“mimetismo molecular”)
lo que haría que la respuesta inmune generada por los patógenos Durante una
infección atacara posteriormente
antígeno propios.
Los
tres últimos factores mencionados como responsables de la ruptura de tolerancia
están relacionados con el desarrollo de infecciones, que incluso se han
considerado elementos causantes de enfermedades autoinmunes como la esclerosis
múltiple o la diabetes tipo I.
Sin
embargo, es importante resaltar que el desarrollo de infecciones en algunos
casos puede dar lugar al desarrollo de poblaciones reguladoras, como se
desprende del hecho de que múltiples infecciones en el primer año de vida, se
asocien con una disminución significativa del riesgo de padecer determinadas
enfermedades autoinmunes.
El
caso específico de las células B, como veíamos anteriormente, necesitan para su
completa activación la ayuda de los linfocitos T, por lo que aunque existan mas
clones autorreactivos de células B, basta con que no lo sean los clones de
linfocitos T que reconocen el mismo antígeno (aunque distintos piropos), para
que éstas se vuelvan enérgicas. Sin embargo, en algunos casos se producen
mecanismos de escape de la tolerancia. Esto se debe a que las células B autor
reactivas pueden reconocer piropos de un antígeno que contiene otros piropos
reconocidos por las células T, con lo que al procesar y presentar esos epítetos
a las células T éstas se activan y mandan segundas señales a los linfocitos B
suficientemente intensas que hagan que salgan de su estado de reposo y pasen a
una nueva situación de autorectovidad.
En
múltiples circunstancias es necesario inducir un estado de tolerancia como
medio terapéutico ideal para evitar específicamente la destrucción de ciertos
antígenos en casos de enfermedades autoinmunes y o para evitar el rechazo de
órganos trasplantados. Hasta ahora el único tratamiento disponible para estas
situaciones era la Inmunosupresión, que aunque mejoraba la supervivencia del
órgano trasplantado o la enfermedad autoinmune, al no ser específica, dejaba al
individuo en una situación de inmunodeficiencia iatrogénica. El estado de
tolerancia, no así el de inmunosupresión, permite la persistencia de antígenos
útiles, mientras que el sistema inmune conserva la capacidad de luchar contra
las infecciones.
Si bien la tolerancia a los antígenos propios es el
aspecto fisiológico más importante de la tolerancia y se establece fundamentalmente
en el sistema inmune inmaduro del feto o del animal recién nacido, se ha
demostrado que es posible inducir experimentalmente tolerancia en el animal
adulto. Esta posibilidad ha despertado obviamente un gran interés para su
aplicación práctica en el trasplante de órganos.
Los experimentos pioneros fueron los de Michinos que
demostró que la inyección endovenosa previa durante varios días de un antígeno
soluble, podía inducir según la dosis administrada, tolerancia o inmunidad a la
inyección ulterior ‑al cabo de al menos una semana‑ del mismo antígeno con
adyuvante de Freud. Mientras que la inyección de 10‑9g de proteínas
inducía tolerancia, la administración de 10‑6 a 10‑3g
inducía inmunidad (memoria) y dosis superiores a 10‑2g inducían de
nuevo tolerancia. Este experimento es además revelador de muchos de los
factores que influyen en la inducción de la respuesta inmune:
1. La vía de
administración, la vía endovenosa ‑raramente observada en la naturaleza‑ es muy
poco inmunogénica mientras que la vía subcutánea es muy inmunogénica y mas si
se reclutan macrófagos mediante un adyuvante y se les hace expresar moléculas estimuladoras
gracias a la presencia de componentes bacterianos en el adyuvante completo.
2. La
cantidad de antígeno. Se puede apreciar como dosis muy bajas o muy
altas de antígenos inducen tolerancia mientras que existe una dosis media que
dependen de cada uno de los antígenos que son capaces de inducir una respuesta inmune
optima.
3. Las
características físico‑químicas del antígeno, siendo los antígenos
apolares y solubles los menos inmunogénicos. También cabe recordar que
antígenos de peso molecular inferior a 6000 Dalton no suelen ser por sí
mismos inmunogénicos (probablemente porque difícilmente atraen a las células
presentadoras de antígenos).
4. La
necesidad de un intervalo de varios días para establecer la
memoria (de respuesta o de tolerancia) lo que probablemente indica que
cualquier tipo de respuesta incluyendo la tolerancia precisa de cierto grado de
expansión clonal.
5. La dependencia
de la memoria inmune de la persistencia de antígeno.
Otra situación de mayor interés práctico es la
demostración de tolerancia que se consigue en el trasplante de órganos mediante
la administración de algunas terapias inmunosupresoras. Este estado de
tolerancia, demostrado en el animal de experimentación por la aceptación de
trasplantes de piel del mismo donante pero no de terceros individuos (es decir
no estamos ante una situación de inmunosupresión) es atribuible al efecto
inhibidor de la producción de IL‑2 que puede originar situaciones de activación
incompleta (sin segunda señal) en el tejido trasplantado, generando anergia
hacia sus antígenos de histocompatibilidad. Existen grandes esperanzas en la
actualidad de que el mejor conocimiento de los mecanismos de anergia periférica
en el animal adulto pueda conducir al diseño de protocolos de alto y
xenotrasplante que no requieran el uso prolongado de inmunosupresores. Sin embargo en la mayoría de los ensayos realizados
hasta ahora, mientras que la inducción de tolerancia puede prevenir en mucho
casos la aparición de enfermedades autoinmunes o el rechazo de injertos, en muy
pocos casos existen estrategias que permitan revertir enfermedades autoinmunes
ya establecidas.
Mecanismos
de inducción de tolerancia
Con
la intención de aprovechar las ventajas clínicas que se derivan del estado de
tolerancia, se están desarrollando diversos métodos que aprovechan los factores
que antes veíamos que influían en el desarrollo de la respuesta inmune.
Administración
endovenosa. Permite la inducción de
tolerancia a factor VIII en pacientes hemofílicos que estaban siendo tratados
con este factor y habían desarrollado anticuerpos contra él. En otros casos la
administración endovenosa del antígeno también ha permitido la inducción de
tolerancia, previniendo el desarrollo de encefalitis autoinmune experimental
(modelo para la esclerosis múltiple), diabetes y algunos tipos de alergias.
Tolerancia
oral La administración oral del antígeno ha
permitido en muchos casos prevenir el desarrollo de artritis, anafilaxia,
diabetes y encefalitis autoinmunes en diversos modelos experimentales, sin
embargo en otros casos ha dado lugar a una exacerbación de los síntomas.
Administración
interanual. También se ha ensayado con
éxito la administración oral e interanual del ADN que codifica para péptidos de
algún auto antígeno como método para inducir tolerancia.
Administración
de péptidos antagonistas. Estos péptidos
unirían el mismo receptor que el auto antígeno pero en vez de estimularlo lo bloquearían.
Bloqueo
de estimulación En la
actualidad se están ensayando con éxito diversos mecanismo para bloquear las
moléculas estimuladoras durante la presentación de los antígenos que queremos
proteger, entre ellas cabe destacar el cultivo de médula ósea de donante con
células del receptor en presencia de CTLA4 recombinante fusionado a un dominio
de Inmunoglobulina (CTLA-4Ig) o el tratamiento con CTLA-4Ig junto con
anticuerpos bloqueantes de la interacción de CD40 y CD40L necesario para la estimulación
de las células B. El bloque de la estimulación asociado a determinadas terapias
inmunosupresoras esta abriendo la posibilidad de inducir tolerancia duradera en
pacientes trasplantados, lo cual permitirá disminuir e incluso interrumpir a
medio plazo las terapias inmunosupresoras, evitando los efector indeseables
asociados a las mismas.
No
debemos entender que en los diferentes métodos de inducción de tolerancia hay
implicados mecanismos moleculares dispares sino que por el contrario parece que
se trata de formas distintas de inducir la expresión de los mismos genes, como
lo demuestran resultados recientes de uno de los autores en los que se
evidencia que los genes activados en métodos tan dispares como la tolerancia
oral y la estimulación en ausencia de estimulación, son los mismos.
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