UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA DE SANTIAGO (UTESA)

AREA DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE MEDICINA

Citoquinas.

Grupo #3

Christofer J. Tineo                2-09-2792

Génesis Bernabel Peralta    2-10-2094

Karina Abreu Robles          1-12-0002

Jhonnatan De La Cruz        1-10-0600

Alciné Gina Mondy            2-11-0689

Prof. Mirtha Villar

          Inmunología                        MED882001

Presentado a los 11 días del mes de Febrero del año 2014, en la ciudad de Santiago de los 30 Caballeros, Republica Dominicana.

              INTRODUCCIÓN

          Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.

         Las citoquinas funcionan como mensajeros del sistema inmune; regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferación de varias células, la secreción de anticuerpos o de otras citoquinas.

         Estas proteínas mensajeras (las citoquinas) se producen en forma transitoria por la mayoría de los tipos celulares y actúan mediante su unión a un receptor específico de la membrana plasmática, induciendo diferentes caminos de transducción de señales que conducen a la activación de los mecanismos efectores dentro de las células respondedoras. La señalización mediante citoquinas juega un importante rol tanto en condiciones fisiológicas normales como en presencia de patologías. La mayoría de las citoquinas posee actividad pleiotrópica y son esenciales en el desarrollo prenatal y la maduración postnatal, las respuestas inflamatorias e inmunes y el mantenimiento y reparación de los tejidos.

Las funciones de las citoquinas son muy variadas, pero éstas pueden ser clasificadas en las siguientes categorías:

·   Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario;

·   Comunicación entre células del sistema inmunitario; y

·   Ejercen funciones efectoras directas.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

          Las citoquinas son un grupo de proteínas o glucoproteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica.

          Aunque existen muchos tipos de células productoras de citoquinas, dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son las células más comprometidas en la síntesis de citoquinas, mientras que en el sistema inmune específico son las células T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (células presentadoras de antígeno) se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.

         La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño), en muchos casos ello se debe a que los  correspondientes ARNm tienen una corta vida media.

         Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

·        Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células.

·        Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.

·        Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan Ig E.

·        Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.

          ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CITOQUINAS

          Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices α, con poca estructura en lámina β.

          Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.

Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:

1.                activación de los mecanismos de inmunidad natural:

a.                activación de los macrófagos y otros fagocitos

b.               activación de las células NK

c.                activación de los eosinófilos

d.               inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado

2.                Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

3.                Intervención en la respuesta celular específica.

4.                Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

5.                Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.

6.                Inducción de la curación de las heridas.

          Existen varios mecanismos por los cuales las citoquinas, que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico:

	  Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el antígeno. (ejemplo los linfocitos cebados con antígeno).
	       Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células interactuantes.
	       Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.

RECEPTORES DE CITOQUINAS

Estructura general de las familias de receptores de citoquinas

  Existen diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas. Ellos se pueden agrupar en cinco familias:

·        Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Ejemplo, el receptor específico para la IL-1.

·        Familia de clase II de receptores de citoquinas (familia de receptores de interferones)

·        Familia de receptores de TNF

·        Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices α inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP.

·        La mayor parte de los receptores de citoquinas son del tipo de la Familia de clase I de receptores de citoquinas (familia de receptores de hematopoyetinas).

La mayor parte de los receptores de clase I poseen proteínas de membrana:

·        Cadena α: que es la subunidad especifica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales alcitoplasma;

·        Cadena β, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL

          Hubo  avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor  de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. Un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II sería el siguiente:

1-    La  citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor, lo que las coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.

2-  Una serie de protein-quinasas de la familia de JAK se unen a las colas agrupadas de las subunidades de receptor, con lo que se esas quinasas se activan.

3-    Las JAK se autofosforilan.

4-    Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.

5-   Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.

6-    Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.

7-  Al  quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las  colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí.

8-    Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5' respecto de las respectivas porciones codificadoras.

ANTAGONISTAS DE LAS CITOQUINAS

        La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:

·        Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste.

·        Los que inhiben la acción  de la citoquina al unirse a ésta.

          Un ejemplo de bloqueador de receptor es el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), el cual bloquea la unión de IL-1α o IL-1β.

       Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores. La rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.

         El mejor caracterizado es el sIL-2R, que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T.

CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA SECRECIÓN DE CITOQUINAS POR PARTE DE LOS LINFOCITOS T_H1 Y T_H2

        Las células T_H1 producen IL-2, IFN-g y TNF-b. Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos T_C e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).

 

        Las células T_H2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13.Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos).

          En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células T_H1 y T_H2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de T_H1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de T_H2.

         Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre T_H1 y T_H2:

el IFN-g secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.

Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-g por parte de las TH1. Esta inhibición en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1. Además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas.

         Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

          La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y T_H1, que aumentan la producción de IFN-g. Este interferón inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación  positiva entre macrófagos y T_H1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

          Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los T_H2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).

Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos T_H depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial a los TH1.

APLICACIONES CLINICAS DE LAS CITOQUINAS

          Entre las aplicaciones clínicas más comunes de las citoquinas y de los factores de crecimiento se encuentran el tratamiento de cáncer (para lo cual se emplean citoquinas capaces de controlar la proliferación, diferenciación y supervivencia de células progenitoras, como por ejemplo IL-1, IL-2, IL-12, TNF-α, IFNs, GM-CSF), el tratamiento de enfermedades autoinmunes (para esclerosis múltiple se emplea IFN-β).

          Se han desarrollado numerosas estrategias con el fin de mejorar la estabilidad y solubilidad de las citoquinas, dirigirlas hacia los blancos adecuados (especificidad), reducir su inmunogenicidad y optimizar sus propiedades farmacocinéticas. Dichos métodos, que incluyen manipulación de la estructura primaria, incorporación de modificaciones químicas y post-traduccionales y utilización de proteínas de fusión, entre otros, constituyen los medios para el diseño, ingeniería y optimización de candidatos terapéuticos.

           Se ha reportado la asociación de las citocinas y la inmunogénesis en la fisiopatología de varias enfermedades médicas, entre ellas: el cáncer, las enfermedades infecciosas e inflamatorias, el shock séptico, los eventos vasculares encefálicos, las enfermedades cardiovasculares, las alergias y las enfermedades autoinmunes. El polimorfismo genético de citocinas específicas y su asociación con diversas enfermedades ha sido estudiado ampliamente. Especialmente, se reporta la vinculación de los genes del FNT con la esclerosis múltiple, el asma, el shock séptico y la miastenia gravis.

CITOCINAS Y CONTROL METABÓLICO

          El control metabólico, entendido como el control de la homeostasis energética, especialmente de la ingesta y el gasto energético, la homeostasis de la glucemia y el metabolismo de lípidos y lipoproteínas, es extremadamente rico y complejo. En él participan numerosas señales extracelulares que permiten la comunicación entre diferentes tejidos periféricos, y entre éstos y centros nerviosos superiores, de manera que sean posibles respuestas adaptativas integradas al nivel del organismo.

          Las citocinas son señales extracelulares de naturaleza proteica que han sido consideradas tradicionalmente por sus efectos inmunomoduladores y por su papel en las respuestas a la infección y la inflamación.

          En los últimos años, se ha consolidado el concepto de que la obesidad supone una inflamación crónica leve del tejido adiposo, con una producción local alterada de citocinas que puede determinar cambios metabólicos adversos y permanentes.

          La obesidad se acompaña de un cierto grado de inflamación, pone en manifiesto a nivel circulante un aumento de los marcadores clásicos de la inflamación: proteína C reactiva, factor de necrosis tumoral α (TNF α), fibrinógeno (16-18).

          La expansión del tejido adiposo desempeña un papel determinante: producción de adipocinas. Estos efectos perjudiciales del tejido adiposo son de mayor importancia cuando se incrementa la masa adiposa del tejido visceral en comparación con el tejido adiposo subcutáneo.

 En la hipertrofia de los adipocitos que tiene lugar en la obesidad, hay aumento de:

·        Adipocinas

·        Quimiocinas

·        Citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6)

·        Amiloide sérico A (SAA)

·        Resistina

·        Entre otros…

CONCLUSIÓN

          Las citoquinas son un conjunto de proteínas de pequeño peso molecular sintetizadas por multitud de células especialmente las células del sistema inmune. Su función es inmunorreguladora siendo fundamentales en la comunicación y en las interacciones que establecen las células del sistema inmune entre sí y con otras células. Las citoquinas dirigen la respuesta inmune innata y la respuesta inmune específica e intervienen en la inflamación y en la hematopoyesis. Para ello activan a macrófagos, eosinófilos, células NK y neutrófilos, inducen la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno por parte de los macrófagos y participan en los procesos hematopoyéticos. Participan en procesos tan importantes como la inflamación, la regulación de la expresión del MHC (Major Histocompatibility Complex) de clase I y de clase II, las respuestas inmunosupresoras, la regulación del cambio de isotipo de inmunoglobulinas, la quimiotaxis y la función efectora, normalmente citotoxicidad.

          Las citoquinas han sido consideradas tradicionalmente por sus efectos inmunomoduladores y por su papel en las respuestas a la infección y la inflamación, pero muchas tienen también efectos sobre el metabolismo intermediario, de modo que funcionan en la intersección entre metabolismo e inmunidad. Si además se tiene en cuenta que hay una considerable variabilidad estructural entre los diferentes péptidos/proteínas que se categorizan como citoquinas y que los receptores de membrana para diferentes citoquinas son también muy variados desde el punto de vista estructural y mecanístico, se llega a la conclusión de que cualquier señal proteica extracelular puede ser considerada, de alguna manera, una citoquina.

RECOMENDACIONES

Recomendaciones nutricionales


  El proceso inflamatorio se produce por un aumento en la producción de citocinas “proinflamatorias”. El uso de anticuerpos contra estas citocinas da buenos resultados para episodios severos de la enfermedad. 


Tratamiento nutricional en los mecanismos antiinflamatorios:

Ciertos alimentos son capaces de modular el proceso inflamatorio, provocando:
* Disminución de las citocinas “pro-inflamatorias”, actuando sobre su precursor.
*Aumento de la producción de citoquinas antiinflamatorias.
* Revitalización de la flora bacteriana del intestino.

  Existen muchas hierbas, especias y plantas que poseen propiedades antiinflamatorias (generalmente debido a los fitoquímicos que contienen) y analgésicas las cuales constituyen excelentes alternativas naturales. Dentro de ellas se presentan:

·        Árnica

·        Cúrcuma

·        Pimienta de cayena o guindilla

·        Manzanilla alemana

·        Regaliz

·        Sauce blanco

·        Noni

·        Jengibre

·        Grosellero negro

·        Alga espirulina

BIOGRAFÍA

·                                                                                                                                                                                                                         http://www.labsystemssac.com/tubos-para-muestra-esteril.html

·       http://www.rincondelvago.com

·       http://www.monografias.com

·        http://www.nirco.com/web/pi--60-165-413-/Tubos-centr%C3%ADfuga