GRUPO #1 

citoquinas

Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.

Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:

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·        Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario;

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·        Comunicación entre células del sistema inmunitario;

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·        En algunos casos, ejercen funciones directas.

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·        Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción deinmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), células endoteliales, epiteliales, adipocitos y del tejido conjuntivo. Según la célula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos, precursores de los macrófagos), adipoquinas (células adiposas o adipocitos) o interleucinas (células hematopoyéticas). Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo de lainflamación. Hay citocinas pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias

Citocina	Acción	Lugar de síntesis	Inductor	Acciones más importantes
IL-1	Proinflamatoria	Células mononucleares,macrofagos	Microbiana o activación cascada inflamatoria (CI)	Pirógeno, activación de células T-helper
IL-2	Antiinflamatoria	linfocitos Th colaboradores	Sustancias microbianas o activación de CI	factores de crecimiento de células T induciendo a la proliferación de todos los tipos de subpoblaciones linfocitarias. Estimula síntesis de interferón liberación de IL-1, TNF-_ y beta
IL-3
IL-4	Antiinflamatorio	Linfocitos Th, mastocitosy basófilos	Linfocitos B (Diferenciación de Linfocitos B)	Bloquea síntesis de citocinas, inhibe la síntesis deNOVO
IL-6	Proinflamatoria- antiinflamatoria	Monocitos, macrófagos, célula endotelial y fibroblastos	Il-1 y endotoxinas	Pirógeno, síntesis de inmunoglobulinas. Activación de la síntesis de de proteínas de fase aguda
IL-8	Proinflamatoria	Monocitos, macrófagos, célula endoltelias y fibroblastos	IL-1,TNF-alfa y endotoxinas	Factor quimiotáctico y activador de neutrófilos

Propiedades Generales de las Citoquinas

Las citoquinas son un grupo de proteína secretadas de bajo peso molecular, producida durante respuestas inmunes natural y especificas.

Estas se unen a receptores específicos en la  membrana de  la célula donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión genética, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.

v     Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune.

Sistema inmune natural; macrófagos

Sistema específico;  células T

v     La producción de la citoquina es breve, limitada al lapso de tiempo que dura el estimulo.

v     Considerando las diferentes citoquina pueden presentar varias característica;

-pleiotropia (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).

-redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).

-sinergismo (dos o mas citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente).

-antagonista (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).

v     Para ejercer su función la citoquina se une a receptores específicos en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. El receptor tiene una alta afinidad para la citoquina correspondiente, del orden femtomolar (10-¹⁵  M) a lo picomolar (10 -¹²  M).

v     Utilizando la analogía para ver lo que ocurre con las hormonas de sistema endocrino, las acciones de la citoquina pueden ser;

-de tipo endocrino.

-de tipo paracrino.

-en poca ocasiones de tipo endocrino.

Las citoquinas controlan el sistema inmune de dos maneras

v     Regulando la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células.

v    Regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

Estructura y función de las citoquinas

Las citoquinas son proteínas o glucoproteinas de menos de 30 kda. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyéticas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices α, con poca estructura de lamina β.

Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.

Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas los más importantes son los linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus citoquinas  son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de antigeno.

Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:

1.        actuación de los mecanismos de inmunidad natural:                                    A- activación de los macrofagos y otros fagocitos                                                   B-activación de las células NK                C-activación de los eosinófilos                D- inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado

2. activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células  plasmáticas secretoras de anticuerpos.

3. intervención en la respuesta células especifica.

4. intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

5. control de los procesos hematopoyéticos de la medula ósea.

6. inducción de la curación  de las heridas.

¿Por que las citoquinas, que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico?

v     Regulación muy fina de las receptores de cada citoquinas: los receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel solo se expresan en tipos celulares concretos unas vez que estos han interaccionado con el antígeno (pensemos por ejemplo en los linfocitos cebados con antígeno).

v     Requerimientos de contactos estrechos células a células: la citoquina solo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células interactuantes;

v     Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que solo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.

Receptores de citoquina

Estructura general de la familia de citoquina

Los receptores de agrupan en cinco familias

A.    Familia de receptores de citoquina de la superfamilia de las inmunoglobulinas: poseen dominio extracelular de tipo IG. Ejemplo: IL-1

B.    Familia de clase I de receptores de citoquina. Ejemplo: igual familia de receptores de hematopoyetinas.

C.    Familia de clase II de receptores de citoquina igual a la familia de receptores interferonas. Ejemplo: IFN α Y β y el IFN-ƴ.

D.    Familia de receptores TNF dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos: ligandos: TNF-α, TNF-β y CD-40.

E.    Familias de receptores de quimioquinas. Ejemplo: IL-8, RANTES

La mayor parte de los receptores de citoquina del sistema inmune pertenece a la familia clase I de receptores de hematopoyetinas son de dominio extracelular.

La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos tipos de proteínas de membrana: cadena alfa; unidad específica de citoquina que no manda señal al citoplasma y cadena beta; transductora de señal que a menudo no es específica de citoquina.

La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:

·       Cadena alfa específica de cada citoquina

·       Dos subunidades (cadena alfa y cadena común ƴC) transductora de señal.

Esta versión trimérica de IL-2R es la que une la IL-2 con mayor afinidad pero en realidad, el receptor de IL-2 no siempre aparece en esta forma sino que existe una forma nonomérica (IL-2Rα) de baja afinidad, sin cadena transductora, por lo tanto es incapaz de reenviar la señal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rβƴ).

Antagonista de citoquinas

La actividad biológica de la citoquina está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonista:

·                     Los que provocan el bloqueo de receptor al unirse a este:

·                     Los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a esta:

Como ejemplo de bloqueo de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1a  o IL-1B. Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la repuesta inflamatoria.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones soluble  de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una ‘’s’’ al nombre del receptor) la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.

El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad a. este sil-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el autentico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T.

Consecuencias biológicas de la secreción  de citoquinas por parte de los linfocitos T_H1 y T_H2:

Las células T_H1 producen IL-2, IFN-_y y TNF-_B. Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos T_C  e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).

Las células T_H2 producen IL-2, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos.

En los niños recientes esta cada vez mas claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células T_H1 y T_H2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de T_H1, mientras que en respuesta alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de T_H2.

Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre T_H1 y T_H2:

v     El IFN_-y secretado por las T_H1 inhibe la proliferación de las T_H2.

v     Por su lado, la IL-10 secretada por las T_H2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-_y por parte de las T_H1.

Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente  poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activos en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Estas citoquinas provocan la proliferación de células NK y T_H1, que aumenta la producción de IFN-_Y. Este interferon inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos.

Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los T_H2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares.