Se define la tolerancia Como la ausencia específica de respuesta inmune frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno. Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunógenos).
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologías porautoinmunidad.
Ø La tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato,
| |
Ø que se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros,
| |
Ø que se induce cuando no hay señal coestimulatoria,
| |
y que requiere que el antígeno persista para que dicho estado
|
A continuación desarrollaremos cada uno de estas propiedades de la inducción de la tolerancia, aludiendo a experimentos históricos que fueron revelando estos aspectos.
La tolerancia es un estado aprendido o adquirido
A) A principios de siglo, mucho antes de los experimentos sobre la tolerancia, Paul Ehrlich postuló que el sistema inmune debía tener un mecanismo para evitar la formación de anticuerpos frente al propio individuo (a esto lo bautizó con el nombre latino de horror autotoxicus).
| |
B) En 1938 Traub indujo en ratones tolerancia específica a cierto virus al inocular dicho virus intrauterinamente. El virus persistía toda la vida del animal, que era incapaz de producir anticuerpos frente a dicho patógeno.
| |
C) En 1945 Owen describió un "experimento de la naturaleza" en terneros dizigóticos que habían compartido la misma placenta: durante su fase fetal se habían intercambiado células hematopoyéticas (células madre), de modo que cada uno llevaba no sólo los marcadores de sus propias células sanguíneas, sino los de su hermano (son quimeras genéticas desde el punto de vista de sus células sanguíneas).
| |
D) En 1951 Peter Medawar demostró que este tipo de gemelos también podían aceptar injertos de piel uno del otro.
| |
E) Tras estas observaciones, Burnet y Fenner propusieron que el momento del primer encuentro entre el sistema inmune y el antígeno era clave a la hora de determinar la capacidad del sistema inmune de reconocer al antígeno como no-propio.
| |
F) En los años 50 Medawar y colaboradores pusieron a prueba experimental esta hipótesis. A ratones neonatos de una raza (llamémosla raza A) le infundieron células de bazo de otra raza singénica (raza B).
|
La tolerancia se induce mejor en linfocitos inmaduros
A) Triplett sometió a prueba la teoría de Burnet de que el aprendizaje de lo propio se realiza durante el desarrollo fetal.
| |
B) Lederberg (1959) sugirió que el factor clave en determinar la capacidad o no de respuesta estriba en el grado de madurez de los linfocitos, y no la fase de desarrollo del individuo.
|
La distinción entre inmunidad y tolerancia depende de que el linfocito reciba o no una señal coestimulatoria
A) Este punto fue propugnado en 1970 por Brestcher y Cohn.
| |
La evidencia experimental llegó en los años 80, con los experimentos de Lafferty y colaboradores: injertos de islotes pancreáticos eran aceptados cuando se eliminaban del hospedador células presentadoras profesionales que son las que normalmente suministran la segunda señal (coestimulatoria).
|
El mantenimiento de la tolerancia depende de la persistencia del antígeno
A)La persistencia del antígeno juega un papel esencial en el mantenimiento de la tolerancia: cuando la concentración del antígeno cae por debajo de cierto umbral, se recupera la capacidad de respuesta. Ello se debe a que se originan nuevos linfocitos a partir de sus precursores de los órganos linfoides primarios.
|
Los principales factores que afectan a la tolerancia experimentalmente inducida son el estado del antígeno, su dosis y vía de entrada, y el estado de los linfocitos.
Vía de entrada
Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de administración oral y la intravenosa.
La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición.
La administración intravenosa tiene más probabilidades de inducir tolerancia que la subcutánea.
Estado del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados. Parece que ello se debe a que cuando son engullidos por las células presentadoras, éstas no se activan, por lo que no expresan moléculas coestimulatorias como la B7.
Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a dosis bajas y zona de tolerancia a dosis altas.
Por lo tanto, a la hora de la vacunación es esencial ajustar correctamente las dosis para lograr el efecto deseado.
Susceptibilidad de las células T y B
Parece ser que existe una susceptibilidad intrínseca diferente para la tolerancia en los linfocitos T y B:
A) las células T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen así durante más tiempo que las células B.
| |
B) Sin embargo, como la mayoría de las células B requieren in vivo la ayuda de las células T, en última instancia la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendría una cinética determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos T.
|
Los estudios sobre mecanismos de tolerancia han experimentado un impulso con la tecnología transgénica
Desde el punto de vista de cómo se logra el estado funcional de tolerancia, se pueden distinguir varios tipos de mecanismos:
A) Delección clonal: eliminación física de las células (auto)-reactivas en algún momento de su proceso de maduración;
| |
B) Aborto clonal: bloqueo de la maduración/diferenciación de la célula inmadura;
| |
C) Anergia clonal: inactivación funcional del linfocito maduro.
| |
D) Ignorancia clonal: clones de linfocito T o B autorreactivos potencialmente funcionales, pero que no llegan a activarse porque el auto-antígeno está en muy pequeña cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o está secuestrado en órganos inmunológicamente privilegiados.
|
Desde el punto de vista de dónde se produce la inducción de tolerancia, se puede distinguir entre tolerancia central y tolerancia periférica.
A) Tolerancia central: la que ocurre en los órganos linfoides primarios con los linfocitos inmaduros. Este proceso debe de estar ocurriendo continuamente, ya que también lo está la producción de linfocitos T y B.
| |
B) Pero esta tolerancia central no debe de ser la única, ya que es difícil imaginar que todos los posibles auto-antígenos lleguen al timo y a la médula ósea durante la maduración de los linfocitos T y B.
|
Tolerancia central en linfocitos T
Parece ser que los autoantígenos secretados por diversos órganos y tejidos llegan al timo, donde son internalizados y presentados por macrófagos y células dendríticas a los timocitos dobles positivos (CD4+ CD8+); es aquí cuando se produce la selección negativa, en la que los clones autorreactivos son eliminados (delección clonal).
El estado de diferenciación del timocito (linfocito inmaduro) es determinante para esta delección. Esto puede deberse a que en este estado inmaduro los auto-antígenos desencadenan vías de transducción de señal diferentes a las de los linfocitos T maduros.
Tolerancia periférica (postímica) de linfocitos T
Algunas células T potencialmente autoagresivas logran escapar de la selección negativa del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos para evitar su acción. En experimentos con ratones transgénicos se ha visto que existe tolerancia periférica por varios mecanismos:
A) delección periférica de linfocitos Tc autorreactivos en órganos inmunoprivilegiados (globo ocular, ovario, testículos). Las células de estos tejidos expresan CD95L, que al unirse al CD95 del Tc le provocan la apoptosis.
| |
B) anergia clonal, por ausencia de la señal coestimulatoria (cuando la APC carece de moléculas B7).
|
Tolerancia central de linfocitos B
Existe evidencia de que existe tolerancia central por delección clonal de linfocitos B inmaduros (mIgM+) durante su maduración en la médula ósea.
Por otro lado, los linfocitos B inmaduros que unen antígeno propio soluble quedan anérgicos, al bajar el nivel de mIgM y aumentar el de mIgD.
Tolerancia periférica de linfocitos B
Son varios los mecanismos que se han estudiado:
A) Delección clonal de linfocitos B maduros en periferia (por apoptosis) al reconocer moléculas de membrana propias.
| |
B) Anergia clonal cuando los receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupación: cuando hay altas concentraciones de un antígeno soluble monomérico, se inducen en las células B un cambio importante.
|
No hay comentarios:
Publicar un comentario