UNIVERSIDAD
TECNOLOGICA DE SANTIAGO (UTESA),
SEDE
CENTRAL, SANTIAGO DE LOS CABALLEROS.
AREA DE
CIENCIAS DE LA SALUD
ASIGNATURA:
Inmunología
Grupo: 001……………………………………Equipo: 006
TEMA:
·
Introducción a la Inmunología
·
Células del Sistema Inmunológico
·
Órganos del Sistema Inmunitario
(1rios y 2rios)
PRESENTADO
POR:
Ángel D. Escarfuller 2-10-1533
Génesis Canepa Hiraldo 2-10-2020
Sthephanie Rodríguez Almanzar 2-10-0533
PRESENTADO A:
Dra. Mirtha Villar
SANTIAGO DE LOS CABALLEROS,
REPUBLICA DOMINICANA,
MARTES 21 DE ENERO 2014.
I. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO
Concepto de
inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales
frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y
consolidándose durante los primeros años de vida.
Inmunología: Ciencia
biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la
integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente
en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología también
estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus
efectos finales.
Respuesta
inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos
heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las
sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que
desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la
producción\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de
respuesta tienen una componente celular y otra molecular.
DESARROLLO HISTÓRICO DE LA INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia
autónoma y madura, pero sus orígenes han estado estrechamente ligados a la
Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensa
que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o
partículas extraños, aunque su interés se ha volcado especialmente sobre
aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de
especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no
propios, así como de su neutralización y degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un
prolongado período pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente
empíricas. La resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue
ya recogida en escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides
(464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la guerra del
Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían
sobrevivido previamente a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían
a ser contagiados.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios
racionales fue realizado por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras
su constatación de que las vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal
(una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no
eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó
a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas
después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda. Jenner publicó sus
resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the
variolae vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método
podría llegar a erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recalcar la
importancia de realizar estudios clínicos de seguimiento de los pacientes
inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles fiables.
El primer abordaje plenamente científico de problemas
inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del
cólera aviar (más tarde conocida como Pasteurella aviseptica), observó
(1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las
protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con
cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base
de microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de
naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los
años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras
enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos de Bacillus
anthracis atenuados por incubación a 45 grados C conferían inmunidad a ovejas
expuestas a contagio por carbunclo.
Realizó la primera vacunación antirrábica en humanos
el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había sido mordido
gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que
valió a Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su
método de inmunización, que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante
muchas enfermedades. Estos logros determinaron, en buena medida, la creación
del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un selecto grupo de científicos,
que enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de
sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886)
perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir
y conservar más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas
sobre los fundamentos biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el
zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que había realizado
observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua,
estableció, a partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos", tras
estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas por los leucocitos
de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos de eliminación de
agentes patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos) que
actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización
como una "habituación" del hospedador a la fagocitosis. Más tarde, ya
integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos
segregan enzimas específicos, análogos a los "fermentos" digestivos
(1900). Esta teoría de los fagocitos constituyó el núcleo de la teoría de la
inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base
principal del sistema de defensa inmune del organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía
hincapié en la importancia de los mecanismos humorales (teoría de la
inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato
(1856-1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la
difteria, observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde
conocidas como anticuerpos) que tendían a neutralizar las toxinas de forma
específica, y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es capaz de
proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina correspondiente
(1890). La intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con
niveles de anticuerpos suficientemente altos como para conferir una protección
eficaz, e igualmente se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la
"antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el
Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz,
cerca de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado
Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante este último periodo de
su vida, Ehrlich produce una impresionante obra científica, en la que va ahondando
en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teoría
de las cadenas laterales", en la que formula una explicación de la
formación y especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química
para la interacción de éstos con los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza
por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar el
enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune
específico (antisuero).
Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee
distintas actividades inmunes humorales, cada una denominada de forma
diferente: antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina (precipitación
de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y bacteriolisina (lisis de
bacterias). Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas
estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro
componente sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como
"alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su termolabilidad
e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento,
propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema
diagnóstico para la detección de anticuerpos, basado en la fijación del
complemento, y que inició una larga andadura, que llega a nuestros días.
La conciliación de las dos teorías (celular y humoral)
se inició con los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en
1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes en los sueros de animales
inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana, incrementan la
capacidad fagocítica de los leucocitos. En los años 50 se reconoce que los linfocitos
son las células responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la
inmunidad.
El área de la inmunopatología inicia su
andadura con la descripción del fenómeno de anafilaxia producido por
introducción en un animal de un suero de una especie distinta (Portier y
Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos
de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y otras
ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un
fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa con la producción de
anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el término de alergia
para referirse a la reactividad inmunológica alterada.
La inmunoquimica cobre un gran impulso en las primeras décadas del
siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner. Su primera contribución de
importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del
sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos, completada con
las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión
hereditaria.
Una importante faceta de la inmunología de la primera
mitad del siglo XX fue la obtención de vacunas. Se lograron toxoides
inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos por tratamiento
con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico
(Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis,
haciendo uso de una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el
bacilo de Calmette-Guérin. La utilización de coadyuvantes se inicia en 1916,
por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein
describe en 1921 el modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos
sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de sus
proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927)
de los nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguíneas
interespecíficas permitieron distinguir la gran complejidad de los antígenos
sanguíneos, explicables según unos 300 alelos múltiples.
Una importante faceta de la inmunología de la primera
mitad del siglo XX fue la obtención de vacunas. Se lograron toxoides
inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos por tratamiento
con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico
(Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis,
haciendo uso de una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el
bacilo de Calmette-Guérin. La utilización de coadyuvantes se inicia en 1916,
por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein
describe en 1921 el modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos
sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de sus
proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927)
de los nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguíneas
interespecíficas permitieron distinguir la gran complejidad de los antígenos
sanguíneos, explicables según unos 300 alelos múltiples.
Otra
de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología se
refería al tipo de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la
reacción antígeno-anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teorías: la selectiva
y la instructiva.
La
primera formulación de tipo instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría de las
cadenas laterales): suponía que las células inmunes expresan en su superficie
una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la unión de un agente
patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría
la liberación de la cadena lateral, e induciría a la célula a producir y
liberar más cadenas laterales de ese tipo concreto.
Durante
los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías instructivas. En ellas, el
antígeno juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del
anticuerpo correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un molde
alrededor del cual se plegaría la molécula del anticuerpo, que de esta forma
adquiriría su especificidad. Estas teorías, popularizadas sobre todo por Linus
Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún existían muchas lagunas
de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos descubrimientos en
Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.
Visión General del Sistema Inmunitario:
El sistema inmunitario consta de varias líneas
de de defensas:
Inmunidad innata e inmunidad adquirida. Posee
memoria inmunología específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso
provoque enfermedad en una segunda infección.
Barreras anatómicas y físicas
La primera barrera que han de sobrepasar los
microorganismos infecciosos es la que constituyen la piel y las mucosas. Las
capas más externas de la piel están constituidas por células muertas e
impermeabilizadas por la queratina que representan una barrera prácticamente
infranqueable para la mayoría de los microorganismos. Sólo algunos patógenos
que utilizan insectos picadores como vectores de transmisión pueden salvar esta
barrera. Las secreciones de las glándulas sudoríparas y sebáceas contribuyen a
crear sobre la piel un ambiente químico hostil para la mayoría de los
microorganismos.
Por otra parte, la temperatura corporal
también constituye una barrera frente a los microorganismos, pues muchos de
ellos no pueden vivir a determinadas temperaturas. La fiebre es también un
mecanismo defensivo que utiliza este factor. Los macrófagos
constituyen una reserva de células fagocitarias presente en los tejidos
denominada sistema retículo-endotelial, que además de fagocitar gérmenes
participa también en la eliminación de células viejas o deterioradas y en la
regeneración de tejidos dañados.
Protección de la
microbiota normal
Se denomina microbiota
normal, flora normal o flora nativa al conjunto de microorganismos que de forma
habitual en un cuerpo sano. Los lugares donde se encuentran pueden ser muy
variados y en ellos desarrollan tareas beneficiosas para el ecosistema general
del cuerpo.
Por consiguiente, en la mayoría de los casos, la
interacción entre la flora normal y el ser humano es beneficiosa; pero pueden
producirse circunstancias en que esto cambie y la flora normal se torne
patógena oportunista. Los tratamientos con antibióticos
de amplio espectro o la acción antiséptica de algunos productos de limpieza
pueden alterar la flora normal lo que, en ocasiones, deja la puerta abierta
para el desarrollo de viven procesos infecciosos oportunistas que pueden llegar
a ser grave. Por consiguiente, en la mayoría de los casos, la
interacción entre la flora normal y el ser humano es beneficiosa; pero pueden
producirse circunstancias en que esto cambie y la flora normal se torne
patógena oportunista.
Sistema Inmunitario
Sistema de inmunidad
innata, natural o específica
Elementos del sistema
de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños
logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de
inmunidad natural, en el que participan los siguientes elementos.
CELULAS:
Fagocitos: en la sangre los PMN
neutrofilos y los monocitos; en los tejidos los macrófagos, que se diferencian
a partir de los monocitos .Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes
infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales.
Células asesina naturales
(NK): son
leucocitos que se activan por interferones en respuesta a virus.
FACTORES SOLUBLES
Proteínas de fase
aguda:
Aumentan su concentración rápidamente unas 100
veces ante una infección una de ellas se une a la proteína C de la superficie
del neumococo favoreciendo que este sea recubierto por el sistema de
proteínas del complemento.
Sistema del
complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del
suero que interacción entre sí. En el sistema de inmunidad innata el sistema se
activa por la llamada ruta alternativa. El complemento se activa por una ruta alternativa
al contacto con la superficie del microorganismo .El hecho de que el
complemento quede activado tiene una serie de consecuencias.Lisis
directa del microorganismo. Quimiotaxis sobre fagocitos .Recubrimiento
del microorganismo con una de las proteínas del complemento. La activación del
complemento controla también la reacción de inflamación aguda.
Funcionamiento
del sistema de inmunidad natural
Endocitosis: es la ingestión de
material soluble del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas
vesículas endociticas. Esto puede ocurrir de dos maneras distintas.
PINOCITOSIS: La
internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de
la membrana plasmática.
ENDOCITOSIS MEDIADA
POR RECEPTOR: Las macromoléculas son selectivamente
internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana.
La fagocitosis
Es una función de células especializadas del
sistema inmune, capaces de remover cuerpos extraños y combatir infecciones del
sistema inmune como primera línea de defensa natural.
La fagocitosis es tanto un medio de defensa
ante microorganismos invasores como de eliminación e incluso el reciclaje de
tejidos muertos, además es como una forma de nutrición para las células que
realizan ésta función.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas
secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos: mecanismos
dependiente de oxigeno se activa la ruta metabolitica que consume grandes
cantidades de oxigeno; y mecanismos independiente de oxigeno liberan de enzimas
hidroliticos como lisosomas, proteínas, cationicas y proteasas.
·
El fagocito debe ser
capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo.
·
Hasta hace muy poco se
hablaba de dos rutas de activación del complemento la clásica y la alternativa.
|
·
La ruta
clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su
interacción con inmunocomplejos.
|
|
|
·
La ruta
alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando
directamente con la superficie del microorganismo.
1) Activación del complejo C1. La
activación de la ruta clásica comienza por la unión del complejo C1 a anticuerpos unidos a antígenos.
2) Producción de la C-3 convertasa de la ruta clásica.
3) Acción de la C-3 convertasa de la ruta clásica.
La C3-convertasa C3b2a convierte catalíticamente (por hidrólisis)
muchas moléculas de C3 a C3a (difusibles) y C3b, que se van anclando a la
membrana del microorganismo.
|
La ruta alternativa se activa directamente sobre la
superficie de muchos microorganismos. Se distingue por dos grandes fases que
son iniciación por el complemento C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a
la membrana CAM.
En conclusión, la fagocitosis es el proceso por el
cual algunas células especializadas eliminan entes patógenos que entran a
nuestro organismo. Es un modo de defensa. Tiene cinco etapas: Quimiotaxis,
Adherencia, Ingestión, Digestión y Excreción, cada una cumpliendo su
funcionamiento. No hay mucho de qué hablar en este tema porque, claro está, es
una barrera de defensa en nuestro organismo.
Función biológica del complemento la ruta alternativa
A la primera es la destrucción de la membrana
por el CAM recubrir del microorganismo por numerosas unidades C3B que es un
Opsonización, que es un fenómeno que ciertos anticuerpos combinados con
el antígeno que permiten una mejor fagocitosis de este.
También tiene la función de facilitar la
estimulación de la tasa respiratoria de la PMN neutrofilos, estos péptidos son
anafilotoxinas, que es un estimulan de la desgranulación y de los PMN
basofilos, que producen a la liberación histamina, heparina y
quimiotácticos. Reacción inflamación agudo Es una forma de manifestación de las
enfermedades, también es una respuesta inespecífica frente a las agresiones,
enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor con un acumulación de liquido
rico en leucocitosis, esto proviene de los péptidos C3A y C5A y también con los
factores quimio tácticos.
La vasodilatación es el
incremento en la permeabilidad capilar que facilita la entrada a los
tejidos dañados de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea. Una vez
ocurridos la respuesta de inflamatoria aguda, y eliminad el microorganismo por
los fagocitos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:
·
inmunidad específica
humoral (mediadores por los anticuerpos).
·
inmunidad específica
celular
Mecanismos humorales, Proteínas de fase aguda:
Estas proteínas incrementan su concentración
espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las más importantes
es la proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante daño en
tejidos.
Los interferones:
Son unas proteínas producidas naturalmente
por el sistema inmunitario de la mayoría de los animales como
respuesta a agentes patógenos, tales como virus y células
cancerígenas.
Mecanismos celulares
·
Células NK (asesinas naturales)
Son linfocitos grandes, distintos de los B y
T, y que a diferencia de estos poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es
reconocer células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan
al espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.
·
Una perforina:
Proteína que se ensambla en la superficie de la
célula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis.
El sistema de inmunidad adaptativa
Es una barrera defensiva adicional, aún más
sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que funcionan como
"adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y
por el otro se unen al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este
tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:
Una que reconoce específicamente a cada invasor dos
con funciones biológicas: unión al complemento, activándolo por la ruta
clásica; Unión
a fagocitos.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo
específico (Ac) provoca:
La activación del complemento por la ruta
clásica, a la lisis del microorganismo invasor. Opsonización,
lo cual facilita la fagocitosis. Neutralización directa de ciertas
toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac.
·
Los AC están
producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los
linfocitos B:
·
Los AG son las
moléculas los microorganismos o partículas extrañas que evocan y reaccionan con
los AC. Son los AG los que seleccionan el AC específico que les hará frente
.cada tipo de AC esta preformado antes de entrar en contacto por primera vez
con el AG. Cada linfocito B se diferencia en la medula ósea está programado
genéticamente para sintetizar un solo tipo de AC este espera a su AG
especifico.
·
El AG específico con
el linfocito B se multiplica y se diferencia hasta dar un clon de células
plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades de AC para el que
estaba programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce como
selección y expansión clonal.
·
A primer contacto del
AG Y AC se le llama respuestas primaria, que confiere al individuo una memoria
inmunológica en la respuesta secundaria la formación de AC es más rápido e
intenso, eso se debe a la memoria de las células B. Esta es específica para
cada antígeno, cada anticuerpo reconoce un solo antígeno denominado EPITOPOS.
La inmunidad celular
es la otra rama de la inmunidad específica
La inmunidad humoral, por si misma seria de poca utilidad frente a patógenos
intracelulares, por eso el sistema celular a evolucionado, mediado por los
linfocitos T, estos reconocen al AG extraño situado sobre la superficie de las
células del hospedador, estos necesitan un marcador de superficie celular, para
que el TCR de linfocitos T los reconozca, se produzca su expansión
clonal.
Los linfocitos T citotóxicos: son los principales efectores de la inmunidad
específica celular, que destruyen células del propio organismo infectadas por
virus.Cada clon TC está programado para fabricar un solo
tipo de receptor, y reconoce la combinación de un determinado AG junto con una
molécula MHC: Esto consiste en la secreción de sustancia citotóxicos, que matan
la célula diana.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad
matadora sino que se ocupan de activar los macrófagos, linfocitos TC Y B. Se
unen a la superficie de macrófagos que tengan en su interior un parasito que ha
logrado sobrevir intracelularmente. Al unirse al macrófago se induce el TH la
producción de linfocinas, provocando la muerte del parasito. Los linfocitos TH
juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los
linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no
se dan independientes una de la otra, sino que interactúan estrechamente entre
sí en toda respuesta inmune.
Epitopos:
Es la especificidad hacia las porciones de los antígenos.
Diversidad:
Es el repertorio de linfocitos de cada individuo y de deriva en sitios de
unión para los antígenos en los correspondientes receptores de células T y B.
Memoria Inmunológica:
Es cada recuerdo de un agente extraño tras su primer contacto con
el sistema inmune, esta se aprovecha para las técnicas de vacunación activa,
que son tan importantes para la profilaxis de enfermedades.
Autolimitación:
Es la consecuencia de que la respuesta inmune va decayendo con el
tiempo, estaba eliminado el agente extraño, debido a su sistema de retro
-regulación que devuelven el sistema inmune a basal, preparándolo para nuevas
respuestas.
I. CELULAS DEL
SISTEMA INMUNOLOGICO
INTRODUCCIÓN
El Sistema inmune consta de
una serie de órganos, tejidos y células ampliamente repartidos por todo el
cuerpo. Funcionalmente, los órganos se clasifican en primarios y secundarios.
Los primeros suministran el microambiente para la maduración de los linfocitos,
mientras que los segundos se encargan de capturar el microorganismo o antígeno,
suministrando el entorno adecuado para que los linfocitos interactúen con él.
Los distintos órganos
linfoides están interconectados por vasos sanguíneos y vasos linfáticos, de
modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado.
Estos vasos transportan células del sistema inmune, de las cuales el tipo
central es el linfocito.
Los linfocitos constituyen
el 25% de los leucocitos sanguíneos, y el 99% de las células linfáticas.
Existen unos 10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la
masa del cerebro.
Aunque en la respuesta
inmune intervienen varios tipos de leucocitos, sólo los linfocitos presentan
las siguientes características:
|
·
Especificidad
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|
·
Variedad (diversidad)
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·
Memoria inmunológica
|
|
·
Reconocimiento de lo
propio y lo ajeno
|
La hematopoyesis consiste
en la formación y desarrollo de células sanguíneas a partir de la célula
madre pluripotencial (stem cell).
|
·
Durante las primeras
semanas embrionarias se encuentran células madres en el saco vitelino,
las cuales van diferenciándose en células eritroides, provistas de
hemoglobina embrionaria.
|
|
·
Desde el tercer mes hasta
el séptimo de embarazo, las células madre migran, primero al hígado fetal,
y después al bazo fetal, donde sigue la heamtopoyesis.
|
|
·
Desde el séptimo mes, va
disminuyendo la hematopoyesis en el hígado y bazo, hasta que desaparece para
la época del nacimiento, y va adquiriendo preeminencia el papel de la médula
ósea.
|
Todas las células
sanguíneas proceden de la citada célula madre pluripotencial. En la médula ósea
sólo hay una de tales células por cada 10.000 totales. Son células capaces de
autorregeneración, de modo que durante la vida adulta se mantienen
homeostáticamente. En circunstancias de alta demanda de células sanguíneas
aumenta la capacidad proliferativa de la célula madre.
Las células hematopoyéticas
requieren factores de crecimiento se requieren para:
|
·
Supervivencia
|
|
·
multiplicación
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·
diferenciación
|
|
·
maduración
|
Hay varios tipos de factores:
·
Factores estimuladores de formación de colonias (CSF), pertenecientes a
la familia de las glucoproteínas ácidas. Ejemplos: multi-CSF (también llamado
IL3, es un factor multilinaje; GM-CSF (estimulador de la línea granulocito-macrófago);
M-CSF (de la línea que conduce al monocito-macrófago); G-CSF (de la línea que
desemboca en los granulocitos).
·
Eritropoyetina (EPO), que se produce en el riñón, y que estimula la
línea que, vía progenitor eritroide conduce a los eritrocitos.
·
Otros factores: principalmente las interleuquinas IL-4 a IL-9,
segregadas por células estromales, macrófagos activados, etc.
Regulación de la hematopoyesis
La hematopoyesis se
mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el número de células nuevas
equilibra al de células que se pierden o mueren.
Cada tipo celular tiene una
vida media más o menos característica:
|
·
los eritrocitos viven
unos 120 días, al cabo de los cuales son fagocitados por los macrófagos del
bazo
|
|
|
·
los neutrófilos duran
unos pocos días
|
|
·
Algunos linfocitos T
duran más de 30 años.
|
·
El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la línea
hematopoyética cada día.
·
La hematopoyesis está regulada de forma muy fina, de modo que cada tipo
celular tiene un control diferente, pero además, esta regulación es lo
suficientemente flexible para permitir incrementos de 10 o 20 veces ante una
infección o una hemorragia.
|
La regulación de fase estacionaria (en ausencia de infección o
de hemorragia) se logra por la producción controlada de citoquinas por parte
de las células estromales de la médula ósea.
|
|
Ante una infección o hemorragia se produce una hematopoyesis
inducible (incrementada), por la acción de citoquinas segregadas por
macrófagos y linfocitos TH: se incrementa la cantidad de células
específicas de la médula ósea, que al madurar tenderán a migrar al foco de
infección o lesión.
|
Como ya dijimos, en cada
linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la producción de células
nuevas y la destrucción de células adultas. Esta destrucción ocurre por la
llamada muerte celular programada o apoptosis:
|
·
la célula disminuye de tamaño (se encoge);
|
|
·
se modifica su
citoesqueleto, lo cual se refleja en que la membrana celular se arruga;
|
|
·
la cromatina se condensa
en varias zonas del núcleo (fenómeno de picnosis);
|
|
·
el ADN se fragmenta en
múltiplos de unos 200 pb, el equivalente al que existe en cada nucleosoma,
debido a la acción de nucleasas, que cortan por la región internuclesómica
(ello se ve bien por el patrón "en escalera" del ADN sometido a
electroforesis en gel de agarosa);
|
|
·
los núcleos se
fragmentan.
|
|
·
Al final, la célula se
descompone en varios trozos, los llamados cuerpos apoptósicos, que
rodeados de membrana, pueden contener orgánulos intactos.
|
|
·
Los fagocitos
profesionales (macrófagos y leucocitos polimorfonucleares) finalmente
fagocitan y degradan los cuerpos apoptósicos: de esta forma se logra que el
contenido de las células viejas no se libere al exterior, con lo que se evita
la respuesta inflamatoria.
|
Este mecanismo de muerte
celular programada se opone al fenómeno de la necrosis (por ejemplo, la que se
genera por algún daño tisular). En la necrosis las células se hinchan y
terminan estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual produce
efectos citotóxicos en otras células, desarrollándose una inflamación junto con
destrucción de tejido.
La apoptosis posee un claro
sentido evolutivo y adaptativo:
|
·
evita daños inflamatorios
de la necrosis;
|
|
·
El suicidio
("altruismo citológico") de las células es beneficioso para el
individuo. Esto es especialmente cierto para los linfocitos, que tienen per
se una gran capacidad proliferativa, y que están casi en el límite de su
"potencial cancerígeno".
|
Al menos en algunos casos, la apoptosis es
una muerte celular programada genéticamente, que forma parte del
repertorio de respuestas adaptativas de la célula ante ciertos estímulos o ante
la ausencia de otros.
Los linfocitos T y B son
los responsables de la respuesta inmune específica.
|
·
Se producen en los
órganos linfoides primarios a razón de 1000 millones al día, y de allí migran
a órganos linfoides secundarios y a espacios tisulares.
|
|
|
·
En el adulto existe un
billón de linfocitos, equivalentes a un 2% del peso corporal.
|
|
|
|
·
Suponen del 20 al 40% de
los leucocitos totales.
|
|
|
·
Existen tres poblaciones
de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un juego
de marcadores, pero son difíciles de reconocer morfológicamente entre sí:
|
a.
células T
b.
células B
c.
células NK
Los linfocitos T y B
vírgenes (no cebados) son pequeños (unos 6 mm de diámetro), con poco
citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del núcleo. Poseen
cromosomas condensados, con abundante heterocromatina; albergan pocas
mitocondrias, y apenas nada de retículo endoplásmico ni de complejo de
Golgi.
|
En ausencia del Ag específico, tienen vida corta (de unos días a unas
pocas semanas), y fácilmente sufren muerte celular programada.
|
|
En cambio, si entran en contacto con el Ag a partir de sus receptores
específicos, sales de la fase G0 y entran en el ciclo celular (G0
a G1 - S a G2 a M). En la fase G2 corresponden
a linfoblastos: aumentan su tamaño (15 mm), aumenta algo la
eucromatina, aparece un nucléolo patente y aumenta la proporción del
citoplasma, donde se puede observar un A. de D. bien desarrollado. Estos
linfoblastos proliferan y finalmente se diferencian en dos subpoblaciones:
|
1.
células efectoras, de vida
corta, con REr bien desarrollado encapas concéntricas, y vesículas de A. de G.
2.
células de memoria, que
están en G0, con vida larga (algunas duran toda la vida del
individuo).
|
|
·
En los mamíferos, los
linfocitos B se diferencian en la médula ósea, mientras que en las aves lo
hacen en la bursa o bolsa de Fabricio.
|
|
|
·
Constituyen del 5 al 15%
de los linfocitos circulantes.
|
|
|
·
Reconocen al antígeno en
forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana (mIg), que
forman parte del complejo receptor de las células B (BCR).
·
En cada linfocito hay
unas 150.000 moléculas de mIg (de las clases M y D), que han sido
sintetizadas por él.
Todas
estas moléculas poseen la misma especificidad antigénica.
|
En ausencia de estímulo
antigénico, estos linfocitos B maduros vírgenes mueren por apoptosis al cabo de
unos pocos días.
Si, en cambio, se une por
su BCR al Ag complementario específico (y con la ayuda de señales de macrófagos
y células T), se pone en marcha la selección y proliferación clonal, que
termina (al cabo de 4-5 días) con la diferenciación de dos subpoblaciones: una
de células plasmáticas secretoras de Ac, y otra de células B de memoria
(cebadas).
Las células plasmáticas
poseen las siguientes características:
|
·
Carecen de Ig de
membrana.
|
|
·
Son mayores y con más
proporción de citoplasma que las B de las que proceden.
|
|
·
Su RE está muy
desarrollado. Esto explica la gran cantidad de Ac secretados que producen;
esos anticuerpos poseen la misma especificidad antigénica que la de las mIg
de la célula B original.
|
|
·
No circulan por la sangre
ni por los vasos linfáticos, sino que se localizan en los órganos linfoides
secundarios y los lugares de la respuesta inmunológica.
|
|
·
Viven unos pocos días; al
ser células en fase de diferenciación terminal, carecen de capacidad
mitótica, y mueren por apoptosis.
|
Los linfocitos B cebados de memoria,
en cambio, pueden vivir en reposo durante largos períodos (más de 20 o 30
años). Cuando se exponen al Ag específico, dan una respuesta inmunitaria más
rápida, más intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los
linfocitos B vírgenes.
|
·
Durante la infancia, se
diferencian en el timo, pero al llegar la adolescencia, el timo regresiona, y
entonces la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal.
|
|
|
·
Poseen un receptor de
membrana (TCR) asociado no covalentemente al llamado complejo CD3, lo que
conjuntamente se denomina complejo receptor de las células T.
|
|
|
·
Aunque el TCR es
diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homólogas.
·
Una diferencia importante
del modo de reconocimiento antigénico del TCR respecto del BCR es que aquél
sólo interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio
organismo (de hecho, el antígeno procede de procesamiento proteolítico, y le
es "enseñado" al linfocito T asociado a moléculas de MHC).
|
|
|
·
Existen dos tipos de TCR,
que definen dos poblaciones diferentes de linfocitos T:
|
|
§
TCR2
|
|
|
§
TCR1
|
·
La mayoría (85%) de las células T poseen el TCR2, y a su vez se pueden
dividir en dos tipos:
|
·
Las TCR2 CD4+ funcionan
como células cooperadoras (TH): reconocen el Ag expuesto por el
MHC-II propio de células presentadoras de Ag (APC), y al hacerlo, se activan
y expanden clonalmente, secretando citoquinas que juegan un papel clave en la
activación de otras células (B, T, etc.). A microscopio, la mayoría muestran
el llamado corpúsculo de Gall (un grupo de lisosomas primario junto con
gotitas de lípidos).
|
|
Las TCR2 CD8 generalmente
funcionan como células T citotóxicas o matadoras (Tc). Un 65% de ellas poseen
cuerpo de Gall. Reconocen el Ag expuesto en moléculas MHC-I de células
propias infectadas con virus o cancerosas, lo cual, junto con las señales
adecuadas de citoquinas, provoca la activación y proliferación clonal, con
diferenciación a linfocitos T citolíticos (CTL), que matan extracelularmente
a las células propias enfermas.
|
Durante mucho tiempo se
habló de una tercera categoría de linfocitos T, los llamados supresores (Ts),
pero su existencia como población diferenciada parece estar descartada.
|
·
Los linfocitos TCR1 se
descubrieron hace poco. Suponen sólo el 15% de los T totales, pero no son
circulantes, sino que se localizan en ciertos epitelios (por ejemplo, los
linfocitos intraepiteliales del intestino). Parece que están especializados
en reconocer ciertos patógenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a
entrar por las mucosas.
|
|
·
A diferencia de otros
linfocitos, carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte
del sistema de inmunidad natural o inespecífico.
|
|
|
·
Representan el 15-20% de
los linfocitos sanguíneos.
|
|
|
·
Sus marcadores
distintivos son CD16 y CD57, pero carecen de marcadores de los linfocitos del
sistema específico.
|
|
|
·
Su maduración es
extratímica.
|
|
|
·
La mayoría (no todos) son
linfocitos granulares grandes (LGL), con mayor proporción de citoplasma que
los linfocitos T o B.
|
|
|
·
Poseen mitocondrias y
ribosomas libres, pero poco REr. Lo que más destaca a microscopio es la
existencia de unos gránulos azurófilos densos a los electrones, delimitados
por membrana.
|
|
|
·
Poseen dos tipos de
funciones:
|
|
§ acción
citotóxica
|
|
|
§ Acción
reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen.
|
Como células citotóxicas,
su papel fisiológico se está empezando a comprender sólo recientemente: existen
buenos indicios de que eliminan por inducción de apoptosis a células propias
infectadas con virus o células tumorales. Ello lo realizan porque reconocen
células propias enfermas en base a que éstas poseen menos moléculas MHC-I.
También pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC).
Las células mieloides son:
|
·
Fagocitos: leucocitos
polimorfos nucleares (PMN) y monocitos, que a su vez se diferencian a
macrófagos.
|
|
|
·
Células dendríticas.
|
|
|
·
Eosinófilos
|
|
|
·
Basófilos
|
|
|
·
Mastocitos
|
Los fagocitos
Los granulocitos
neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor
ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se
diferencia en dos líneas.
Leucocitos Polimorfonucleares
|
·
Constituyen más del 90%
de los granulocitos (polimorfonucleares)
|
|
|
·
Son de vida corta (2-3
días), y se producen en la médula ósea a razón de unos cien mil millones al
día.
|
|
|
·
Son circulantes, salvo
cuando son reclutados a tejidos en inflamación.
|
|
|
·
Su núcleo es
multilobulado (de 2 a 5 lóbulos).
|
|
|
·
Posee gránulos
citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos (primarios) y los específicos
(secundarios).
|
|
|
·
Tras salir de la médula
ósea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego pasan a tejidos, donde
mueren a los 2-3 días.
|
|
|
·
Cuando hay infección, la
médula ósea produce más cantidad de neutrófilos (la leucocitosis de
neutrófilos es un indicio clínico de infección).
|
|
|
·
Son los primeros
fagocitos en llegar a la zona de infección, atraídos por quimiotaxis debida a
sustancias liberadas en el foco de la infección.
|
|
|
·
Al llegar al foco, actúan
como fagocitos: ingieren la partícula extraña, incluyéndola en un fagosoma,
al que fusionan sus gránulos:
|
|
a.
Gránulos azurófilos
(primarios): son mayores y más densos, con típica morfología de lisosoma.
Contienen mieloperoxidasa y agentes antimicrobianos no oxidantes (defensinas,
catepsina G y algo de lisozima).
|
|
|
b.
Gránulos específicos
(secundarios): son más pequeños y menos densos a los electrones; contienen la
mayor parte de la lisozima de la célula, así como lactoferrina y fosfatasa
alcalina.
|
·
Ambos tipos de gránulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y
eliminar la partícula extraña, con mecanismos dependientes de oxígeno más
potentes que los del macrófago.
·
Estas células constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias
piogénicas.
Granulocitos:
Este grupo de
células con actividad fagocítica, se conoce también como granulocitos
polimorfonucleares o simplemente polimorfos. Tienen un tamaño menor y una vida
media corta más corta que los MÆ
(días). Presentan típicamente un núcleo multilobulado y gránulos abundantes en
el citoplasma. Responden a diversos agentes quimiotácticos.
Según la
reacción de sus gránulos frente a ciertos colorantes histológicos se pueden
clasificar en neutrófilos, eosinófilos y basófilos.
Neutrófilos:
·
Constituyen el 90% de los
polimorfonucleares.
·
Permanecen en la circulación de 6 a 8
horas y la vida media en los tejidos es de 4 días.
·
El PMN maduro es una célula terminal en
el sentido de que muere una vez cumplida su función fagocitaria.
·
Morfológicamente son células esféricas,
de 10 a 20 mm de
diámetro, de activos movimientos de traslación y que pueden deformarse al pasar
por los intersticios de las células endoteliales.
·
Estas células son capaces de fagocitar y
destruir directamente patógenos como bacterias, virus y parásitos.
·
También pueden liberar el contenido de
sus gránulos, que contienen enzimas almacenadas en los lisosomas y glucógeno,
reserva energética requerida para cumplir el proceso de fagocitosis.
·
Los lisosomas se clasifican en primarios
o azurófilos.
Monocitos/Macrófagos:
·
Son fagocitos mononucleares.
·
Miden de 10-18m.
·
Poseen un aparato de Golgi muy bien
desarrollado y muchos lisosomas intracitoplasmáticos.
·
Permanecen en circulación por 24 horas y
pasan a los tejidos en donde se transforman en macrófagos permaneciendo 60 días
o más.
·
De acuerdo con su morfología y sitio
donde se localicen reciben diferentes nombres como:
a. Macrófagos
peritoneales
b. Células
de Kuffer en el hígado
c. Macrófagos
alveolares
d. Microglias
en el SNC
e. Osteoclastos
f. Células
sinoviales tipo A
g. Células
gigantes formadas entre los propios MÆ
h.
Células
de Langerhans de la piel
·
Los lisosomas de los Macrófagos
contienen: lisozimas, proteasas neutras, hidrolasas ácidas, arginasas, etc.
·
El sistema Monocito/Macrófago cumple con
funciones muy importantes:
·
Fagocitosis
·
Secreción
·
Regulación homeostática
·
Función citotóxica
·
A diferencia del PMN no muere al cumplir
su función fagocítica.
Fagocitos
mononucleares
El sistema fagocítico
mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los
macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de
ella, diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas
emigran a distintos tejidos, donde se convierten en macrófagos.
1)
Monocitos
|
·
Son células de unos 10-18
m m de diámetro, con núcleo en forma de herradura o de pera.
|
|
|
·
Su membrana, vista al microscopio
electrónico, aparece con finas rugosidades.
|
|
|
·
Su citoplasma posee
gránulos azurófilos, que al microscopio electrónico son densos y homogéneos.
Dichos gránulos son
lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas importantes para el
mecanismo de muerte intracelular de microorganismos.
|
|
|
·
El aparato de Golgi está
bien desarrollado, y se observan mitocondrias.
|
2)
Macrófagos
Como ya dijimos, al cabo de
unas 8 horas de su salida de la médula, los monocitos migran a tejidos y se
diferencian a macrófagos. Los macrófagos pueden ser residentes (fijos en
tejidos) o libres.
 Residentes:
cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, en
su caso, denominaciones peculiares. Por ejemplo: |
|
a.
células de Kupffer, en
las paredes vasculares de los sinusoides hepáticos
|
|
|
b.
células mesangiales de
los glomérulos renales
|
|
|
c.
macrófagos alveolares de
los pulmones
|
|
|
d.
macrófagos de las serosas
(p. ej., de la cavidad peritoneal)
|
|
|
e.
células de la microglía
del cerebro
|
|
|
f.
osteoclastos de los
huesos
|
|
|
g.
histiocitos del tejido
conjuntivo
|
Libres: están
estratégicamente situados para atrapar material extraño en órganos linfoides
secundarios: |
a.
macrófagos de los
sinusoides esplénicos (en el bazo)
|
|
|
b.
macrófagos de los senos
medulares (en los ganglios linfáticos)
|
Características principales:
|
·
los macrófagos son
células de vida más larga que los neutrófilos (meses e incluso años).
|
|
|
·
Poseen un núcleo en
herradura.
|
|
|
·
En su citoplasma se ve un
abundante retículo endoplásmico rugoso y gran número de mitocondrias.
|
|
|
·
Están especialmente
adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares.
|
Los fagocitos mononucleares
constituyen el mejor ejemplo de células que, siendo en principio del S.I.
natural, en el curso de la evolución se han adaptado a jugar papeles centrales
en el S.I. adaptativo:
A.
En la respuesta inmune natural: los
fagocitos presentan dos tipos de actividades:
|
·
como tales fagocitos
|
|
|
·
como productores de
citoquinas
|
a)
Actividad fagocítica:
Los fagocitos engullen
(fagocitan) partículas extrañas (microorganismos y macromoléculas extrañas),
células propias lesionadas o muertas y restos celulares.
El fagocito se ve atraído
por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o partícula extraña,
con lo que se activa la membrana del fagocito, emitiendo pseudópodos (basados
en el sistema contráctil de actina-miosina), que finalmente se fusionan,
cerrándose y creándose una vesícula membranosa que engloba al antígeno,
denominada fagosoma.
La destrucción intracelular
de la partícula extraña comienza con la entrada del fagosoma en la ruta
endocítica: el fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el
fagolisosoma.
El contenido vertido de los
gránulos, junto con otras actividades del macrófago, supone una batería de
mecanismos microbicidas y microbiostáticos, además de enzimas hidrolíticas que
digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por exocitosis.
Este sería el mecanismo
fagocítico básico (muy similar al ya existente en protozoos amebianos), pero
dicho mecanismo primitivo se ve mejorado (unas 4.000 veces) por medio de otros
componentes del sistema inmune: se trata de un conjunto de moléculas,
denominadas opsoninas, que recubren al microorganismo, y que sirven de
vínculo de unión entre la partícula invasora y el fagocito. Como ejemplo de
opsoninas se cuentan la IgG (para la que el fagocito posee el receptor Fcg R) y
el componente C3b del complemento (para el que el fagocito dispone del receptor
CR1).
b)
Producción de citoquinas: Los
macrófagos producen citoquinas que atraen a otras células, sobre todo a PMN
neutrófilos. Como veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de
los efectos sistémicos de la inflamación (p. ej., la fiebre).
También producen factores
para fibroblastos y células endoteliales, que promueven la reparación de los
tejidos dañados.
B.
Papel de los fagocitos como células
accesorias en las respuestas inmunes específicas
1.
Como células presentadoras de antígeno (APC): no todo el Ag se degrada totalmente
en la ruta endocítica. Los complejos {MHC-II + péptido} de la vesícula emigran
a la membrana citoplásmica, con lo que quedan expuestos en la superficie del
macrófago, listos para ser reconocidos por los linfocitos TH
específicos, para su activación.
2.
Los macrófagos son activados por los linfocitos TH Los linfocitos TH activados
tras su contacto con las células presentadoras secretan a su vez citoquinas que
activan a los macrófagos, con lo que éstos mejoran sus capacidades fagocíticas
y destructivas. De esta forma, los macrófagos activados por citoquinas sirven
como células efectoras de la inmunidad celular.
3.
Los macrófagos activados son a menudo los efectores finales de las
respuestas humoralesConforme avanza la respuesta inmune, se produce IgG y se
activa el complemento, los cuales sirven como opsoninas que ayudan al macrófago
a sus funciones fagocíticas y citotóxicas (mejoras en un factor de 4.000). Por
ello, el macrófago es frecuentemente en encargado final de eliminar al
microorganismo en la rama humoral de la inmunidad.
En resumen, el macrófago
cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en la fase de
reconocimiento como en la de presentación del Ag y en la efectora.
Son células con morfologías
características: del cuerpo celular salen unas prolongaciones alargadas, lo que
le da aspecto parecidos a los de las células dendríticas nerviosas. Existen dos
tipos de células dendríticas, con funciones y propiedades diferentes, aunque
ninguna presenta una actividad fagocítica importante.
Células
dendríticas interdigitantes
Aparentemente derivan de
precursores mieloides de la médula ósea, quizá como una rama
"hermana" de las células del SFM. Están presentes en los intersticios de la mayor
parte de los órganos (corazón, pulmón, hígado, riñón, tracto gastrointestinal).
El prototipo es la célula
de Langerhans de la piel, muy rica en MHC-II. Cuando entran en contacto con
un Ag, migran como células "a vela" por los vasos linfáticos aferentes
hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales, donde se
convierten en células dendríticas interdigitantes. Allí presentan el Ag
a los linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune.
Estas células dendríticas
son las más potentes inductoras de respuestas inmunes restringidas por MHC-II. Además,
son mejores que otras células presentadoras en la misión de presentar
autoepitopos procesados a las células T restringidas por MHC-II, por lo que
juegan un papel importante en la autotolerancia.
Células dendríticas foliculares
|
No derivan de la médula ósea, y no parece que tengan que ver con las
dendríticas interdigitantes.
|
|
·
Están presentes en los
folículos secundarios de las áreas ricas en células B de los ganglios y del
bazo, así como en los folículos linfoides asociados a mucosas.
|
|
·
No tienen moléculas
MHC-II en su superdicie, pero presentan gran cantidad de receptores para el
complemento (CR1 y CR2) y para las IgG (el Fcg R). Los inmunocomplejos
(complejos Ag-Ac) llegan a las áreas de células B de estos órganos linfoides
secundarios, y allí quedan retenidos un cierto tiempo: se unen a los
receptores para Fc de estas células, que son muy abundantes en sus
"perlas" (engrosamientos esféricos espaciados regularmente a lo
largo de sus prolongaciones).
|
|
·
Parece que estas células
desempeñan un papel esencial en el desarrollo de las células B de memoria.
|
|
---
|
·
Son granulocitos (es
decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los
leucocitos del individuo sano.
|
·
Los Basófilos se encuentran en la sangre
circulante, constituyen menos del 0.2% de los leucocitos.
·
Los Basófilos miden 12 m .
·
Los Mastocitos se encuentran en los
tejidos.
·
Presentan miles de gránulos
citoplasmáticos de un color azul-violeta intenso.
·
Los basófilos viven unos cuantos días,
mientras que los mastocitos duran semanas.
·
Los basófilos tienen un arsenal mayor de
mediadores como Elastasa, Proteína Básica Mayor y proteínas de cristales de
Charcot-Leyden, ausentes en los mastocitos.
·
Los mastocitos producen mediadores como
Prostaglandinas D2 y Factor activador de plaquetas, no producidos por los
basófilos.
|
·
Constituyen menos del 1%
de los leucocitos.
|
|
Su núcleo es bi- o multilobulado (basófilo) o redondeado (mastocito).
Poseen abundantea gránulos azul-violeta, densos a los electrones.
|
|
·
Carecen de función
fagocítica.
|
|
·
Parece que los mastocitos
derivan de la misma rama que los basófilos, pero mientras estos últimos son
circulantes, los mastocitos residen en los tejidos.
|
|
·
Ambos poseen abundantes
receptores Fce RI
|
|
·
Papel central en la
hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo I, que incluye las alergias): el
entrecruzamiento de alérgeno con dos o más moléculas de IgE unidas a la
célula provoca la rápida y total desgranulación, con lo que se liberan
sustancias farmacológicamente activas, incluyendo la histamina, que es la
responsable principal de los síntomas alérgicos.
|
|||
|
·
A pesar de este papel
"negativo", su misión natural positiva estriba en proporcionar
protección frente a parásitos multicelulares.
|
|||
|
·
Son células anucleadas,
que derivan de los megacariocitos de la médula ósea.
|
|
·
Su papel no inmune
consiste en colaborar en la coagulación de la sangre.
|
|
·
Su papel inmune se centra
en los fenómenos de inflamación: cuando existe daño a las células endoteliales,
las plaquetas se adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando
sustancias que incrementan la permeabilidad, y factores que activan el
complemento, con lo que logran atraer a leucocitos.
|
III. ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema linfoide está
formado por varios tipos de células:
|
·
linfocitos
|
|
|
|
·
células accesorias,
principalmente macrófagos y otras células presentadoras de antígenos (APC)
|
|
|
·
(En algunos casos)
células epiteliales.
|
Y funcionalmente está
organizado en dos tipos de órganos linfoides:
1.
órganos linfoides primarios o centrales, que
a) proporcionan
el entorno para la maduración de linfocitos (linfopoyesis), de modo que los
linfocitos adquieren su repertorio de receptores específicos para cada tipo de
antígeno;
b) los
linfocitos se seleccionan de modo que poseen autotolerancia (evitación de la
autoinmunidad).
Los
órganos linfoides primarios son:
|
·
el timo, donde
maduran los linfocitos T
|
|
|
·
la médula ósea en el
adulto como órgano de maduración de los linfocitos B
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|
·
En el feto temprano esta
función la toma el hígado, aunque paulatinamente se ve sustituido por la
medula.
|
|
|
·
En las aves, el
equivalente funcional de la médula es la Bolsa de Fabricio.
|
2.
Órganos linfoides secundarios o periféricos, que
a. proporcionan
el entorno para que los linfocitos interaccionen entre sí, o con las APC y
otras células accesorias, y para que entren en contacto con el antígeno;
b. diseminan
la respuesta inmune al resto del cuerpo.
Los órganos linfoides secundarios
son:
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·
los ganglios
linfáticos, que recogen Ag de los tejidos
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|
·
el bazo, que
recoge Ag de la sangre
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|
·
tejidos linfoides
asociados a mucosas (MALT), que recogen Ag de las
mucosas
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ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS
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Es un órgano plano y blando
situado en la cavidad torácica, por encima del corazón. Está formado por dos
lóbulos rodeados por cápsula de tejido conjuntivo. A su vez, los lóbulos están
divididos en lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo.
Cada lobulillo tímico está relleno de células linfoides denominadas timocitos,
dispuestas en una corteza de gran densidad celular y una médula (interior) de
menor densidad celular. Desde la corteza hasta la médula existe un gradiente de
diferenciación, de modo que en la corteza se encuentran los timocitos más
inmaduros, mientras que en la médula se localizan los timocitos en fases
madurativas más avanzadas. Tanto la corteza como la médula están rellenas de
una red de células no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que consta
de varios tipos celulares:
A. tres
tipos de células epiteliales:
1.
en la corteza más éxterna, las células nodriza
2.
en la corteza, células corticales epiteliales
3.
en la médula, células medulares epiteliales.
B. Células
dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite cortico-medular.
C. Macrófagos,
con una localización similar a las dendríticas.
|
·
Todas estas células no
linfoides del estroma expresan en sus superficies moléculas MHC de tipo I y/o
II, y participan en la maduración y selección de los timocitos hacia células
T maduras.
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|
·
En la médula tímica
aparecen los denominados corpúsculos de Hassall: acúmulos concéntricos de
células epiteliales. Su función es desconocida, pero su número va aumentando
con la edad.
|
Por lo tanto, en la vida
adulta, la producción de linfocitos T en el timo decae bastante, aunque siempre
existe una actividad residual.
|
Evidencias
sobre la relación entre función tímica y respuesta inmune: |
a. La
timectomía neonatal en ratones provoca que disminuyan acentuadamente los
linfocitos T circulantes, y se induce una ausencia de inmunidad específica
celular.
b. Los
ratones transgénicos noqueados ("ratones K.O.") de tipo nude
("desnudos") tienen un defecto genético que impide el desarrollo del
timo. Estos ratones presentan una sintomatología similar a la descrita en el
párrafo anterior.
c. En
humanos existe una enfermedad genética conocida como síndrome de DiGeorge, en
el que no se desarrolla el timo: los efectos son igualmente la carencia de
linfocitos T y la ausencia de respuesta inmune celular específica.
En la fase adulta, cuando
el timo ha involucionado, sigue habiendo maduración de linfocitos T en otros
lugares, principalmente en el epitelio intestinal, donde se produce
linfopoyesis de célula T gd y T ab, que permanecen en el epitelio intestinal o
migran a la lámina propia.
Sitios de desarrollo de linfocitos B: médula
ósea (mamíferos) y bolsa de Fabricio (aves).
La Bolsa (bursa) de
Fabricio es una porción especial dorsal de la cloaca, con una estructura a base
de corteza y médula.
La médula ósea en los
adultos de los mamíferos es un equivalente "disperso" de la Bolsa de
Fabricio. La porción implicada en la maduración de los linfocitos B está
constituida por islas de tejido hematopoyético. Precisamente por su carácter
difuso es más difícil de estudiar que la Bolsa.(Estudiaremos la maduración de
los linfocitos B en el capítulo 8).
Los linfocitos maduros
vírgenes que salen de los órganos linfoides primarios emigran a los órganos y
tejidos linfoides periféricos:
a. Capsulados: en ellos
se produce la secreción de Ac que se distribuirán por la circulación; también
se dan respuestas celulares locales.
A.
ganglios (recogen Ag de la piel y de superficies internas)
B.
bazo (recoge Ag de la sangre)
b. Órganos
no capsulados asociados a mucosas (MALT): protegen del Ag que entre
directamente a través de mucosas (gastrointestinal, respiratoria,
genitourinaria). Su respuesta es la secreción de inmunoglobulina A secretoria
(sIgA), que recubrirá la superficie mucosal (epitelial).
Sistema
linfático y ganglios linfáticos
El componente fluido de la
sangre (plasma) se extravasa desde los capilares a los tejidos, generando el
líquido intersticial. Parte de éste retorna a la sangre a través de las
membranas capilares, pero el resto, llamado linfa, fluye desde los tejidos
conectivos a una red de finos capilares linfáticos abiertos, y de allí va
pasando a vasos cada vez mayores (vasos linfáticos). Finalmente, la linfa llega
al mayor vaso linfático, denominado conducto torácico, que descarga a
circulación sanguínea a nivel de la subclavia izquierda (cerca del corazón).
De este modo se cumple una
de las funciones del sistema de vasos linfáticos: capturar fluido procedente de
los tejidos y reingresarlo en la sangre, asegurando niveles estables de fluido
en el sistema circulatorio.
El corazón no influye sobre
la circulación de la linfa: ésta avanza en un solo sentido debido a los
movimientos de los músculos del cuerpo y a la disposición unidireccional de las
válvulas de los ganglios linfáticos.
La otra función (y la que
nos interesa aquí) del sistema linfático es capturar antígenos de los líquidos
intersticiales de los tejidos y llevarlos a algunos de los órganos linfoides
secundarios, donde quedarán retenidos para su interacción con las células del
sistema inmune. El antígeno queda retenido en alguno de los ganglios
interpuestos a lo largo del sistema de vasos, pero en el caso de que "pase
de largo" entrará en circulación sanguínea y tendrá la oportunidad de ser
captado por el bazo.(A los ganglios y al bazo se les califica como órganos
linfoides secundarios sistémicos).
Aparte de estos órganos
sistémicos existen folículos linfoides difusos. Son agregados de células
linfoides rodeados de capilares linfáticos que drenan al folículo.
Existen miles de tales folículos dispersos por
casi todos los órganos y tejidos, siendo especialmente abundantes a lo largo
del tracto gastrointestinal, bronquios, tracto respiratorio superior y tracto
genital.
Pero como dijimos, el Ag
puede entrar desde el líquido intersticial, pasando a los capilares linfáticos,
y de ellos a los vasos linfáticos, por los que accede a algún ganglio linfático
regional. Vamos, pues a describir este tipo de órgano linfoide secundario.
Ganglios
linfáticos
|
·
Están intercalados en la
red de vasos linfáticos, frecuentemente en la confluencia de ramificaciones
de vasos.
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·
Hay grupos de ganglios
especialmente abundantes y estratégicamente situados en:
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a.
cuello (ganglios
cervicales)
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b.
axilas (axilares)
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c.
ingles (inguinales)
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d.
mediastino
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e.
cavidad abdominal
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Estos ganglios drenan
regiones superficiales (piel) y profundas del cuerpo (excepto el interior de la
cavidad craneal).
Son la primera estructura linfoide organizada que se encuentra un
antígeno que proceda de los espacios tisulares, y están especialmente diseñados
para retener antígeno, (bien sea solo o formando parte de inmunocomplejos)
cuando la linfa percola por el interior de ellos, y para que interaccione con
los linfocitos y otras células que van a iniciar la respuesta inmune
específica.
|
Los ganglios humanos suelen medir entre 2 y 10 mm de diámetro, y
tienen forma de judía, con una parte cóncava denominada hilio, a donde entra
una arteria que se ramifica à arteriolas, à vénulas postcapilares à vena que
sale por el hilio.
|
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|
La linfa llega al ganglio por los varios vasos linfáticos aferentes, y
sale por un único linfático eferente a la altura del hilio.
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|
Histológicamente distinguimos varias zonas dentro del ganglio:
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a. corteza: es el
área rica en células B (con macrófagos). En ella se pueden distinguir:
·
folículos primarios, ricos en linfocitos B maduros en reposo
·
folículos secundarios (que se forman a partir de los primarios tras la
estimulación antigénica), con su manto y su centro germinal.
b. Paracorteza: es el
área rica en células T (donde además se localizan células dendríticas
interdigitantes).
c. Médula: con
células B, T, células plasmáticas y abundantes macrófagos.
d. Seno
subcapsular, a donde van a parar los antígenos timo-independientes.
|
El antígeno llega solo o transportado por células de Langerhans o
similares. En la paracorteza las células de Langerhans se convierten en
células dendríticas interdigitantes, que procesan el Ag y lo presentan en sus
MHC-II (abundantes en sus largos procesos membranosos) a los linfocitos,
provocando la activación de las células TH, las cuales activan ya
a algunas células B. Al cabo de 3 o 4 días, algunas células B se diferencian
a células plasmáticas secretoras de IgM e IgG.
|
|
La mayor parte de las células B en trance de activación (y algunas
células T) emigran a la corteza, a los folículos primarios. Allí se producen
interacciones entre células dendríticas foliculares, macrófagos, células TH
y células B, que hacen pasar al folículo a folículo secundario, con su centro
germinal. Allí continúa la activación de las células B, que proliferan
(centroblastos) y se diferencian en dos subclones:
|
a. células B
de memoria
b. células
plasmáticas secretoras de anticuerpos. Dichas células emigran a la médula, y
las grandes cantidades de Ac secretados salen a la circulación linfática.
Tanto para la activación de
las células B como para la generación de células de memoria, las células
dendríticas foliculares (FDC) del centro germinal, con sus largos procesos de
membrana que atrapan complejos Ag-Ac, poseen un papel esencial.
En
resumen:
|
La linfa llega vía linfáticos aferentes al seno subcapsular y va
percolando lentamente (sentido corteza à paracorteza à médula), permitiendo
la interacción del Ag con macrófagos y otras APCs (incluyendo las dendríticas
foliculares, que atrapan complejos inmunes). En el centro germinal se produce
la activación y proliferación y diferenciación de linfocitos B hasta:
|
1. células
plasmáticas, que pasan a médula, produciendo Ac que salen por ellinfático eferente,
para alcanzar finalmente la circulación sanguínea, que los distribuye a todo el
organismo;
2. células B
de memoria, que quedan en el folículo, sobre todo en la zona del manto.
|
La linfa sale por el único linfático eferente, enriquecida en Ac y en
linfocitos (aumento de 50 veces en el número de estas células). Este
incremento de linfocitos que salen no sólo ni principalmente se debe a la
proliferación dentro del ganglio, sino que la mayoría son linfocitos que
habían entrado previamente al ganglio desde la sangre a través de las vénulas
postcapilares de endotelio alto (HEV).
|
|
|
|
Durante la estimulación antigénica la mayor entrada de linfocitos a
través de las HEV hace que los ganglios se hinchen (a veces de modo
ostensible, en algunas infecciones).
|
·
un tejido más denso alrededor de las arteriolas, llamado vaina o
manguito linfoide periarteriolar (PALS), que constituye la zona T del bazo;
·
por fuera del PALS, una zona más difusa llamada zona marginal, rica en
linfocitos B y con macrófagos. Aquí se encuentran folículos linfoides primarios
y secundarios, parecidos a los vistos en el ganglio.
|
·
Es un órgano linfoide
secundario grande (150 g en humanos adultos), de forma ovoide, situado en el
cuadrante superior izquierdo del abdomen.
|
|
|
|
·
Está especializado en
capturar antígenos transportados por la sangre (p. ej., en las situaciones de
infecciones sistémicas). La arteria esplénica se ramifica en numerosas
arteriolas, que descargan a las sinusoides esplénicas; de allí arrancan las
vénulas, que finalmente se unen en una sola vena esplénica que sale del
órgano.
|
|
|
·
Posee una cápsula de
tejido conectivo, de la que salen hacia el interior numerosas trabéculas que
delimitan compartimentos. En cada compartimento se distinguen dos tipos
principales de tejidos: la pulpa blanca y la pulpa roja.
|
|
|
·
La pulpa blanca está
constituida por tejido linfoideo, repartido en:
|
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·
La pulpa roja es
una red de sinusoides venosas que continen macrófagos residentes
especializados (macrófagos de los senos esplénicos), que se encargan de
destruir eritrocitos y plaquetas viejos (proceso de hematocatéresis).
|
|
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·
El bazo carece de vasos
linfáticos. El Ag llega a través de la arteria esplénica, que entra al órgano
por el hilio. La arteria se divide en arteriolas, que a su vez conducen a
capilares, que se abren y vacían su contenido en la zona marginal de la pulpa
blanca.
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·
En ausencia de estímulo,
la zona marginal posee folículos linfoides primarios, parecidos a los de los
ganglios, ricos en células B vírgenes.
|
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·
En la zona T del bazo
(PALS) las células dendríticas interdigitantes captan y procesan el antígeno,
presentándolo en sus MHC de clase II a los TH en reposo,
activándolos. A su vez, los TH activados activan a las células B.
Las B activadas, junto con algunos linfoctitos T migran a la zona marginal,
convirtiendo los folículos linfoides primarios en folículos secundarios, con
sus centros germinales poblados de centroblastos en multiplicación.
|
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·
El bazo recibe cada día
más linfocitos que la suma de todos los de los ganglios linfáticos.
|
La esplenectomía, sobre
todo en la infancia, conlleva un mayor riesgo de bacteriemias, principalmente
por Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus
pneumoniae.
El sistema linfoide mucosal, no capsulado
(MALT)
Las mucosas de los tractos
digestivo, respiratorio y urogenital suponen una enorme superficie (unos 400 m2)
y constituyen posibles sitios de entrada de numerosos patógenos. Así pues no
puede extrañar que la evolución haya desarrollado para ellos defensas
inmunitarias especializadas. Desde el punto de vista histológico, estas
consisten en tejidos que van desde acúmulos dispersos de linfocitos hasta
estructuras organizadas, pero nunca rodeadas de cápsula. Por ello reciben el
nombre de tejido linfoide asociado a mucosas (no capsulado), MALT.
Este conjunto de tejidos
reviste una grandísima importancia, habida cuenta de la gran superficie
potencial que ha de defender frente a la entrada de patógenos. Otra idea de su
relevancia la suministra el hecho de que las células plasmáticas de los tejidos
MALT son más numerosas que la suma de las células plasmáticas de bazo, ganglios
y médula ósea.
El MALT consiste en
agregados de tejido linfoide no capsulado que se localizan en la lámina propia
y áreas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y
genitourinario.
a. amígdalas: linguales (en la base de
la lengua), palatinas (en la parte posterior de la boca) y faríngeas o
adenoides. Constan de nódulos linfoides no capsulados, con linfocitos,
macrófagos, granulocitos y mastocitos. Las células B se organizan en numerosos
folículos, incluyendo secundarios con sus centros germinales. Poseen un papel
defensivo frente a patógenos que entran por los epitelios nasales y orales.
b. Placas de Peyer del íleo: son 30 a
40 nódulos no capsulados en esta parte del intestino delgado.
c. Apéndice, en el inicio del intestino
grueso.
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Los más sencillos son simples acúmulos difusos de linfocitos, células
plasmáticas y fagocitos, localizados en los pulmones y en la pared
intestinal.
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|
Los tejidos MALT mejor estudiados
son los asociados con el tracto gastrointestinal. A grandes rasgos encontramos
células linfoides en tres partes:
1. En el
mismo epitelio existen linfocitos intraepiteliales (IEL), que en una
buena proporción (incluso mayoritaria) son fenotípicamente TCR-1 (gd) y CD8+.
Se trata de un tipo de linfocitos con poca diversidad antigénica, pero
adaptados frente a ciertos patógenos que frecuentemente pueden intentar la
entrada por este epitelio.
2. En la
lámina propia de todo el intestino se localizan miles de folículos linfoides,
donde encontramos linfocitos TH con TCR-2 (ab), células B, células
plasmáticas secretoras de sIgA y macrófagos.
3. Más
abajo, ya en la capa submucosa, encontramos las Placas de Peyer del
intestino delgado, especie de nódulos, cada uno compuesto de unos 30 a 40
folículos linfoides.
En algunos de estos casos
(tracto respiratorio, digestivo y urogenital) el epitelio respectivo está
especializado en transportar antígenos desde la luz del conducto al tejido
linfoide subyacente.
Como ejemplo, veamos cómo
funciona un acúmulo de este tipo ligado al intestino delgado:
a. En el
intestino delgado, el Ag entra a través de unas células epiteliales
especializadas, denominadas células M, que tienen una membrana muy
invaginada (ribete en cepillo) hacia la luz intestinal y una concavidad
(llamada bolsillo basolateral) que alberga varios linfocitos B, T y macrófagos.
Estas células M se sitúan en los llamados sitios inductivos: cortas regiones de
la membrana mucosa emplazadas sobre folículos linfoides.
b. Los Ag endocitados
por la célula M son transportados al bolsillo basolateral. Como la célula M es
rica en MHC-II, probablemente el Ag llega procesado al bolsillo, para ser
presentado a alguno de los linfocitos TH.
c. Posteriormente
se estimulan los linfocitos B del folículo subyacente al sitio inductivo.
d. Algunos
de estos linfocitos B sensibilizados viajan por la linfa, atraviesan los
ganglios linfáticos mesentéricos, pasan por el conducto torácico a la sangre;
desde la circulación sanguínea regresan por capilares a la lámina propia del
intestino, donde se distribuyen de modo difuso pero extenso, y se diferencian a
células plasmáticas especializadas en secretar sIgA, que atraviesa la capa de
células epiteliales y recubre la zona apical que da a la luz intestinal. Allí,
la sIgA puede interaccionar con el Ag que dio origen a la respuesta. El resto
de los linfocitos B activados se diferencia in situ y las células
plasmáticas liberan la IgA en la misma zona.
Algunos patógenos (como
algunas cepas de Salmonella, Vibrio cholerae y el virus de la polio)
pueden "aprovecharse" de la misma célula M para atravesar el epitelio
intestinal.
Células
linfoides de la piel
Aparte del papel de la piel
como barrera inespecífica frente a los patógenos, desempeña un papel también
como "órgano" del sistema inmune:
a. Células
de Langerhans: se trata de un tipo de célula dendrítica, dispersa entre las células
epiteliales de la epidermis. Captan antígenos por endocitosis o fagocitosis, y
tras ello emigran como célula "a vela" por los linfáticos, hasta que
al llegar a la paracorteza de los ganglios regionales se diferencian en células
dendríticas interdigitantes, con altos niveles de moléculas de clase II del MHC.
Allí funcionan como potentes presentadoras de
antígeno procesados a los linfocitos TH vírgenes, a los que activan.
b. Linfocitos
intraepidérmicos, parecidos, que al igual que los IEL del MALT son en buena proporción
de tipo gd, e igualmente especializados en determinados patógenos que pueden
entrar por la piel.
c. Los
queratinocitos (la célula epitelial de la epidermis) pueden, llegado el caso,
secretar citoquinas, con un papel en la inducción de una reacción inflamatoria
local.
d. Dispersos
en la dermis se pueden encontrar macrófagos y células B y T activadas o de
memoria.
La médula ósea como órgano linfoide
secundario
Aunque durante mucho tiempo
pasó casi desapercibida en este papel, la médula ósea es importante para la
producción de anticuerpos durante la respuesta secundaria humoral. Durante esta
respuesta, los órganos secundarios "clásicos" responden rápidamente,
pero durante poco tiempo. En cambio, la médula ósea "arranca"
lentamente, pero da una respuesta más prolongada de producción de anticuerpos,
llegando a ser responsable del 80% de estos durante la respuesta secundaria
Se conocen como áreas
inmunológicamente privilegiadas aquellas en las que normalmente no existe
respuesta inmune: cerebro, testículos y cámara anterior del ojo. Están
protegidas por fuertes barreras entre sangre y tejido (p. ej., la barrera
hematoencefálica) y bajas permeabilidades o sistemas específicos de transporte.
Su significado adaptativo estriba en evitar respuestas inflamatorias en lugares
donde sería lesivo para la integridad del individuo.
Una vez que los linfocitos
llegan a un órgano linfoide periférico, no se quedan allí permanentemente, sino
que se mueven de un órgano linfoide a otro a través de la sangre y de la linfa.
Existe, pues, un tráfico linfocitario entre tejidos, sistema linfático y
sangre.
Cada hora del 1 al 2% del
"pool" de linfocitos recircula por el circuito. Ello supone que
aumentan las probabilidades de que las células específicas para cada Ag puedan
entrar en contacto con éste en los órganos periféricos.
Cuando entra un antígeno,
los linfocitos específicos "desaparecen" de circulación sanguínea
antes de 24 horas: esto es lo que se llama "atrapamiento", porque
estos linfocitos han sido reclutados a los órganos linfoides secundarios, donde
hacen contacto con el Ag presentado y procesado por APC.
Al cabo de unas 80 horas,
tras su proliferación, los linfocitos abandonan el órgano linfoide. En el caso
de los linfocitos B, al llegar al tejido donde se produjo la entrada del Ag se
diferencian a células plasmáticas productoras de Ac.
El endotelio vascular como
"portero" de leucocitos:
El endotelio vascular
regula el paso a tejidos de moléculas y leucocitos. Para que éstos pasen desde
la sangre al tejido inflamatorio o al órgano linfoide, deben de atravesar la
línea de células endoteliales. Para ello deben adherirse a estas células y
luego pasar entre ellas (un proceso llamado extravasación). Esto lo consiguen
por medio de contactos específicos entre el leucocito y la célula endotelial, a
través de moléculas de adhesión celular (CAM).
Existen tres familias de
CAM:
1. de la superfamilia
de las Ig: ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1
2. de la
familia de la integrina (subfamilia con cadenas tipo b 2): VLA-4,
LFA-1
3. de la
familia de las selectinas: L-selectina, E-selectina, P-selectina.
En la inflamación se
producen factores que activan a las células endoteliales normales, que producen
selectinas E y P, y que inician la extravasación de granulocitos neutrófilos.
En cambio, los linfocitos
en reposo tienen la capacidad de extravasarse desde circulación a ganglios y
MALT a través de las vénulas de endotelio alto (HEV). Las células de este
endotelio especial son cuboidales, pero de hecho no son más que producto de la
diferenciación de células de endotelio normal de los órganos linfoides secundarios,
ante citoquinas producidas en respuesta a antígenos.
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