GRUPO #5

                                        INTRODUCCION AL SISTEMA INMUNITARIO

                                         Una aproximación a los conceptos de la inmunología

  Concepto de inmunología: conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante los primeros años de vida.

Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.

Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la producción\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular.

                             

                                     DESARROLLO HISTÓRICO DE LA INMUNOLOGÍA

La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus orígenes han estado estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o partículas extraños, aunque su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su neutralización y degradación.

Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas.

El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda. Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles fiables.

El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos.

De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo.

Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral).

Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.

En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la inmunidad.

El área de la inmunopatología inicia su andadura con la descripción del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas.

La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943).

La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas permitieron distinguir la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según unos 300 alelos múltiples.

                              

                                              VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

              El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:

Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica): suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie debarreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras líneas defensivas.

                                 Barreras anatómicas y físicas

Barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y membranas mucosas

La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua.

Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:

ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos

Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.

 Función del pH:

Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).

pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.

Función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.

 Sustancias antimicrobianas del organismo

	La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
	beta-lisina, producida por las plaquetas.
	Espermina en el semen. Secuestro de hierro, que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10-8M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido a la transferrina. Protección de la microbiota normal La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos. Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal. En la piel existen dos tipos principales de "hábitat": la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus. Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el ataque de Propionibacterium acnes. La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son importantes los representantes orales del género Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este último es uno de los principales responsables de la placa dental y de la caries. El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una concentración del orden de 1010bacterias/ml. Funciona como si fuera un quimiostato.                                                                   Sistema inmunitario (propiamente dicho)                                     Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes elementos:  Células: Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales. Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas). Factores solubles: Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos. Funcionamiento del sistema de inmunidad natural Endocitosis La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas: A) Pinocitosis La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la concentración de las macromoléculas. B) Endocitosis mediada por receptor Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana. Endocitosis La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas: A) Pinocitosis La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la concentración de las macromoléculas. B) Endocitosis mediada por receptor Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana. Fagocitosis: La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa: a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados más arriba). ·         histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos. ·         heparina: efecto anticoagulante. ·         Factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos. Reacción de inflamación aguda: La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe: Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Otros mecanismos de inmunidad inespecífica: A) Mecanismos humorales: Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las m<s importantes es la proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une al llamado polisacárido C de la pared celular de una amplia variedad de bacterias y de hongos.   Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan, además la función de las células NK.  Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis): células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos. una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotóxicos, que matan a la célula enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo helmintos.  El sistema de inmunidad adaptativa o específica Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al control de los fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos. En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones: una que reconoce específicamente a cada invasor dos con funciones biológicas: unión al complemento, activándolo por la ruta clásica; unión a fagocitos. En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta: inmunidad específica humoral inmunidad específica celular. A continuación se expone un breve resumen de ambas respuestas, que nos servirá para "abrir boca" de cara al estudio con más detalle que emprenderemos más tarde. La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos, como las Leishmania). Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las respuestas inmunes específicas: Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o determinantes antigénicos. Dicha especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se produce durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos. Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los correspondientes receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside en un complejo conjunto de mecanismos genéticos. Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antígeno se producirá una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el caso de los anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan importantes son en la profilaxis de enfermedades infecciosas. Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo, conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal, preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías por hipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser lesiva para el hospedador. Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que los trasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes propios). Órganos y tejidos del sistema inmune. El sistema linfoide está formado por varios tipos de células: ·         Linfocitos ·         Células accesorias, principalmente macrófagos y otras células presentadoras de antígenos (APC) ·         (en algunos casos) células epiteliales Y funcionalmente está organizado en dos tipos de órganos linfoides: Órganos linfoides primarios o centrales. Proporcionan el entorno para la maduración de linfocitos (linfopoyesis), de modo que los linfocitos adquieren su repertorio de receptores específicos para cada tipo de antígeno; Los linfocitos se seleccionan de modo que poseen autotolerancia (evitación de la autoinmunidad). Los órganos linfoides primarios son: ·         El timo, donde maduran los linfocitos T ·         La médula ósea en el adulto como órgano de maduración de los linfocitos B ·         En el feto temprano esta función la toma el hígado, aunque paulatinamente se ve sustituido por la medula. ·         En las aves, el equivalente funcional de la médula es la Bolsa de Fabricio. Órganos linfoides secundarios o periféricos. Proporcionan el entorno para que los linfocitos interaccionen entre sí, o con las APC y otras células accesorias, y para que entren en contacto con el antígeno; Diseminan la respuesta inmune al resto del cuerpo. Los órganos linfoides secundarios son: ·         Los ganglios linfáticos, que recogen Ag de los tejidos ·         El bazo, que recoge Ag de la sangre ·         Tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT), que recogen Ag de las mucosas ·         En la respuesta secundaria, la médula ósea actúa igualmente como órgano secundario. Órganos linfoides primarios o centrales. Timo Es un órgano plano y blando situado en la cavidad torácica, por encima del corazón. Está formado por dos lóbulos rodeados por cápsula de tejido conjuntivo. A su vez, los lóbulos están divididos en lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo. Cada lobulillo tímico está relleno de células linfoides denominadas timocitos, dispuestas en una corteza de gran densidad celular y una médula (interior) de menor densidad celular. Desde la corteza hasta la médula existe un gradiente de diferenciación, de modo que en la corteza se encuentran los timocitos más inmaduros, mientras que en la médula se localizan los timocitos en fases madurativas más avanzadas. Tanto la corteza como la médula están rellenas de una red de células no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que consta de varios tipos celulares: A.    Tres tipos de células epiteliales: ·         En la corteza más éxterna, las células nodriza ·         En la corteza, células corticales epiteliales ·         En la médula, células medulares epiteliales. B.     Células dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite cortico-medular. C.     Macrófagos, con una localización similar a las dendríticas. Todas estas células no linfoides del estroma expresan en sus superficies moléculas MHC de tipo I y/o II, y participan en la maduración y selección de los timocitos hacia células T maduras. En la médula tímica aparecen los denominados corpúsculos de Hassall: acúmulos concéntricos de células epiteliales. Su función es desconocida, pero su número va aumentando con la edad. D.  El timo de los mamíferos va involucionando con la edad, a partir de la pubertad. Por lo tanto, en la vida adulta, la producción de linfocitos T en el timo decae bastante, aunque siempre existe una actividad residual. Sitios de desarrollo de linfocitos B: médula ósea (mamíferos) y bolsa de Fabricio (aves). La Bolsa (bursa) de Fabricio es una porción especial dorsal de la cloaca, con una estructura a base de corteza y médula. La médula ósea en los adultos de los mamíferos es un equivalente "disperso" de la Bolsa de Fabricio. La porción implicada en la maduración de los linfocitos B está constituida por islas de tejido hematopoyético. Precisamente por su carácter difuso es más difícil de estudiar que la Bolsa. Órganos linfoides secundarios o periféricos. Los linfocitos maduros vírgenes que salen de los órganos linfoides primarios emigran a los órganos y tejidos linfoides periféricos: 1.      Capsulados: en ellos se produce la secreción de Ac que se distribuirán por la circulación; también se dan respuestas celulares locales. ·         Ganglios (recogen Ag de la piel y de superficies internas) ·         Bazo (recoge Ag de la sangre) 2.      Órganos no capsulados asociados a mucosas (MALT): protegen del Ag que entre directamente a través de mucosas (gastrointestinal, respiratoria, genitourinaria). Su respuesta es la secreción de inmunoglobulina A secretoria (siga), que recubrirá la superficie mucosal (epitelial). 3.      Acúmulos más o menos difusos (no capsulados), dispersos por casi todo el cuerpo. Sistema linfático y ganglios linfáticos Funciones: ·         Capturar fluido procedente de los tejidos y reingresarlo en la sangre, asegurando niveles estables de fluido en el sistema circulatorio. ·         Capturar antígenos de los líquidos intersticiales de los tejidos y llevarlos a algunos de los órganos linfoides secundarios, donde quedarán retenidos para su interacción con las células del sistema inmune. Ganglios linfáticos ·         Están intercalados en la red de vasos linfáticos, frecuentemente en la confluencia de ramificaciones de vasos. ·         Hay grupos de ganglios especialmente abundantes y estratégicamente situados en: a.       Cuello (ganglios cervicales) b.      Axilas (axilares) c.       Ingles (inguinales) d.      Mediastino e.       Cavidad abdominal ·         Estos ganglios drenan regiones superficiales (piel) y profundas del cuerpo (excepto el interior de la cavidad craneal). ·         Son la primera estructura linfoide organizada que se encuentra un antígeno que proceda de los espacios tisulares, y están especialmente diseñados para retener antígeno. ·         Los ganglios humanos suelen medir entre 2 y 10 mm de diámetro. ·         La linfa llega al ganglio por los varios vasos linfáticos aferentes, y sale por un único linfático eferente a la altura del hilio. ·         El antígeno llega solo o transportado por células de Langerhans o similares. ·         Pero la mayor parte de las células B en trance de activación (y algunas células T) emigran a la corteza, a los folículos primarios. Allí continúa la activación de las células B, que proliferan (centroblastos) y se diferencian en dos subclones: a.       Células B de memoria b.      Células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Dichas células emigran a la médula, y las grandes cantidades de Ac secretados salen a la circulación linfática. Bazo ·         Es un órgano linfoide secundario grande (150 g en humanos adultos), de forma ovoide, situado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen. ·         Está especializado en capturar antígenos transportados por la sangre ·         Posee una cápsula de tejido conectivo, de la que salen hacia el interior numerosas trabéculas que delimitan compartimentos. En cada compartimento se distinguen dos tipos principales de tejidos: la pulpa blanca y la pulpa roja. ·         El bazo carece de vasos linfáticos. ·         En la zona T del bazo (PALS) las células dendríticas interdigitantes captan y procesan el antígeno, presentándolo en sus MHC de clase II a los TH en reposo, activándolos. ·         El bazo recibe cada día más linfocitos que la suma de todos los de los ganglios linfáticos. El sistema linfoide mucosal, no capsulado (MALT) El MALT consiste en agregados de tejido linfoide no capsulado que se localizan en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario. ·         Amígdalas: linguales (en la base de la lengua), palatinas (en la parte posterior de la boca) y faríngeas o adenoides. Constan de nódulos linfoides no capsulados, con linfocitos, macrófagos, granulocitos y mastocitos. Las células B se organizan en numerosos folículos, incluyendo secundarios con sus centros germinales. Poseen un papel defensivo frente a patógenos que entran por los epitelios nasales y orales. ·         Placas de Peyer del íleo: son 30 a 40 nódulos no capsulados en esta parte del intestino delgado. ·         Apéndice, en el inicio del intestino grueso. Los tejidos MALT mejor estudiados son los asociados con el tracto gastrointestinal. A grandes rasgos encontramos células linfoides en tres partes: ·         En el mismo epitelio. ·         En la lámina propia. ·         En la submucosa Células linfoides de la piel Aparte del papel de la piel como barrera inespecífica frente a los patógenos, desempeña un papel también como "órgano" del sistema inmune: Células de Langerhans: se trata de un tipo de célula dendrítica, dispersa entre las células epiteliales de la epidermis. Captan antígenos por endocitosis o fagocitosis, y tras ello emigran como célula "a vela" por los linfáticos, hasta que al llegar a la paracorteza de los ganglios regionales se diferencian en células dendríticas interdigitantes, con altos niveles de moléculas de clase II del MHC. Allí funcionan como potentes presentadoras de antígeno procesados a los linfocitos TH vírgenes, a los que activan. Linfocitos intraepidérmicos, parecidos, que al igual que los IEL del MALT son en buena proporción de tipo gd, e igualmente especializados en determinados patógenos que pueden entrar por la piel. Los queratinocitos (la célula epitelial de la epidermis) pueden, llegado el caso, secretar citoquinas, con un papel en la inducción de una reacción inflamatoria local. Dispersos en la dermis se pueden encontrar macrófagos y células B y T activadas o de memoria. La médula ósea como órgano linfoide secundario Aunque durante mucho tiempo pasó casi desapercibida en este papel, la médula ósea es importante para la producción de anticuerpos durante la respuesta secundaria humoral. Durante esta respuesta, los órganos secundarios "clásicos" responden rápidamente, pero durante poco tiempo. En cambio, la médula ósea "arranca" lentamente, pero da una respuesta más prolongada de producción de anticuerpos, llegando a ser responsable del 80% de estos durante la respuesta secundaria. 2.1 INTRODUCCION.                                                                                                    El sistema inmune consta de una serie de órganos, tejidos y células ampliamente repartido por todo el cuerpo. Funcionalmente los órganos se clasifican en: ·         Primarios: Suministran el microambiente para la maduración de los linfocitos ·         Secundarios: Se encargan de capturar el microorganismo o antígeno. Aunque en la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos, solos lo linfocitos presentan las siguientes características. Ø  Especificidad. Ø  Variedad (Diversidad). Ø  Memoria Inmunológica. Ø  Reconocimiento de lo propio y lo ajeno. 2.2 HEMATOPOYESIS. La hematopoyesis consiste en la formación y desarrollo de la células sanguínea a partir de la células madre pluripotencial. Todas las células sanguíneas proceden de la citada célula madre pluripotencia. En la medula ósea solo hay una de tales células por cada 10,000 totales. Son células capases de auto regenerases de modo que durante la vida adulta se mantienen homeostáticamente. Como se puede ver, tanto en el linaje linfoide como en el mieloide, los progenitores quedan comprometidos o determinado a seguir una determinada ruta de diferenciación; ellos se deben a que adquieren la capacidad de responder a determinado factores de crecimientos. En la medula ósea adulta la células de la líneas hematopoyética van madurando y difenciandose en el interior de un estroma compuesto por células no hematopoyéticas (células grasa, endoteliales, fibroblasto, etc.). La maduración se debe al microambiente por la matriz celular del estroma junto a factores difusibles o no difusibles. Entre los difusible se encuentra el FACTOR DE CRECIMIENTO. 2.2.1 FACTORE HEMATOPOYETICOS DE CRECIMIENTO. Las células hematopoyéticas requieren de crecimiento para: ü  Supervivencia. ü  Multiplicación. ü  Diferenciación. ü  Maduración. Hay varios tipos de factores: o   Factores estimuladores de formación de colonia (CSF) perteneciente a la familia de la glucoproteinas acidas. o   Eritropoyetina (EPO), Se produce en el riñón conduce la línea a los eritrocitos. o   Otros factores: principalmente las interleuquinas IL-4 a IL-9. 2.2.2 REGULACION DE LA HEMATOPOYESIS La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el número de células nuevas equilibra al número de células que se pierden o mueran el cuerpo humano produce unos 400,000 millones de células de la línea hematopoyética cada día. v  La regulación de fase estacionaria se logra por la producción controlada de citoquinas por parte de las células estromales de las células ósea. v  Ante una infección o hemorragia se produce una hematopoyesis inducible, por la acción de citoquinas segregadas por macrófagos y linfocitos TH. 2.2.3 MUERTE CELULAR PROGRAMADA. Como ya dijimos en cada linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la producción de células nueva y la destrucción de células adultas esta destrucción ocupe por la llamada apoptosis. o   Las células disminuyen de tamaño. o   Se modifica su citoesqueleto, la membrana se arruga. o   Ocurre el fenómeno de picnosis. o   El ADN se fragmenta en múltiplos de unos 200 PB el equivalente al que existe en cada nucleosoma debido a la acción de nuclease. o   Los se fragmentan, las células se descomponen en los llamados cuerpo apoptosicos que pueden contener orgánulos intactos en la membrana. o   Los macrófagos y leucocitos polimorfonucleares que finalmente fagocitan y degradan los cuerpos apoptosicos. Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenómeno de la necrosis. En la necrosis la células se hinchan liberando su contenido al interior, lo cual produce efectos citoxicos en otras células. La apoptosis pose un claro sentido evolutivo y adaptativo. v  Evita daño inflamatorio de la necrosis. v  El suicidio (altruismo citológico) de la célula es beneficioso para el individuo. Esto es especialmente para los linfocitos. Existen dos clases principales de genes implicados: ü  MYC, P53: inductores de la apoptosis en ausencia de ciertas señales de supervivencia. ü  BC12 y otros: inhibidores de la apoptosis de ciertas señales de rescate. 2.3 MARCADORE DE SUPERVIVENCIA DE LEUCOCITOS. Los leucocitos y linfocitos y otros leucocitos así como sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones característicos de moléculas de superficies  que se aprovechas para caracterizar y distinguir distintas poblaciones celulares. Podemos considerar varias clases de marcadores: ·         De linaje. ·         De maduración. ·         Activación. Existen algunas familias de marcadores: §  Superfamilia de las inmunoglobulinas donde se incluyen CD2, CD3, CD4 y CD8. §  Familia de la integrinas cada miembro consta de dos cadenas A y B. §  Selectina que tiene especificidad de electina. §   Proteoglicanos como el CD44 que se unen al componente de la matriz celular. 2.4 CELULAS LINFOIDES. Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune específicos.       Se producen en los órganos linfoides primarios a razones de 1000 millones al día.       En el adulto existen un billón de linfocitos equivalente a un 2 % del peso corporal.       Existen tres poblaciones de linfocitos estructuralmente diferencial caracterizada por un juego de marcador que son: 1.       Células T. 2.       Células B. 3.       Células NK. Los linfocitos T y B vírgenes (no cebados) son pequeños con poco citoplasma que forman un estrecho anillo alrededor del núcleo posen cromosomas condensado con abundante estero cromatina poca mitocondrias nada de retículo endoplasmático ni de complejo de golgy. 2.4.1 LINFOCITOS B. v  En los mamíferos los linfocitos B se diferencian en las medulas óseas mientras que en las aves en la bolsa de Fabricio. v  Constituye del 5 al 15% de linfocitos circulantes. v  Reconocen al antígeno de forma soluble por medio de su inmunoglobulina de membrana que molécula de MIG que han sido sintetizada por él. Existen dos tipos de acompañante llamada IgA e IgB v  Otros marcadores de superficies MHS II v  Receptores para el complemento v  Receptores para la IgG exógena que juegan un papel negativo en la señales para el linfocito B. Las células plasmáticas posen la siguiente característica. ·         Carecen de membrana Ig. ·         Son mayores y con mas proporción de citoplasma que la B que proceden ·         Su RE está muy desarrollado esto implica la gran cantidad de ASE secretados que esto producen posen anticuerpo de la misma especificidad antigénica. ·         No circulan por la sangre ni vasos linfanticos, si no que están en los órganos linfoides secundarios y lugares de respuesta inmunológicas. ·         Viven unos pocos dias carecen de capacidad mitótica y mueren por apoptosis. 2.4.2 LINFOCITOS T. Ø  Durante la infancia se diferencian en el timo pero en la adolescencia el timo regresonia la diferenciación ocurre en la piel y mucosa intestinal. Ø  Pose un receptor de membrana (TCR) asociado no covalente al llamado complejo CD3 Ø  Aunque el TCR es diferente a la Ig poseen zonas homologas. Ø  Existen dos tipos de TCR que definen dos poblaciones diferente de linfocitos T: 1.       TCR2 2.       TCR1 Ø  La mayoría (85%) de las células T poseen el TCR2 y a sus ves se pueden dividir en dos tipos. 1.       Las TCR2 CD4 funcionan como células cooperadoras (TH) reconocen el Ag expuesto por el MHC propia de las células presentadoras de Ag (APC) y al hacerlo se activan y expanden clonalmente secretando citoquinas que juegan un papel importante en la activación de otras células. 2.       Las TCR2 CD8 funcionan como células citotoxicas o matadora un 65% posen un cuerpo de GAll que reconocen el Ag expuesto en moléculas MHC-I de células propias virus o cancerosas. Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace poco. Su pone solo el 15% de los T totales pero no son circulantes sino que se localizan en ciertos epitelios especializado en reconocer cierto patógenos. 2.4.3          CELULAS AGRESORAS NATURALES NK Ø  A diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o inespecífico. Ø  Representan el 15-20 % de linfocitos sanguíneos. Ø  Su maduración es extratimica. Ø  La mayoría son linfocitos granulares grandes (LGL) con mayor proporción de citoplasma que los linfocitos T o B Ø  Poseen mitocondria y ribosomas libres, pero poco REr Ø  Posen dos tipos de funciones: 1.       Acción citotoxicas. 2.       Acción reguladora del sistema inmune a través de la citoquinas que producen. CÉLULAS MIELOIDES: Las células mieloides son: Fagocitos, Eosinofilos, Basofilos, Mastositos. Los fagocitos: Los granulocitos neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se diferencia en dos líneas.  Fagocitos mononucleares El sistema fagocítico mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de ella, diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos tejidos, donde se convierten en macrófagos. 1) Monocitos Son células de unos 10-18 m m de diámetro, con núcleo en forma de herradura o de pera. Su membrana, vista al microscopio electrónico, aparece con finas rugosidades. Su citoplasma posee gránulos azurófilos, que al microscopio electrónico son densos y homogéneos. Dichos gránulos son lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos. El aparato de Golgi está bien desarrollado, y se observan mitocondrias. 2) Macrófagos Como ya dijimos, al cabo de unas 8 horas de su salida de la médula, los monocitos migran a tejidos y se diferencian a macrófagos. Los macrófagos pueden ser residentes (fijos en tejidos) o libres. Células dendríticas Son células con morfologías características: del cuerpo celular salen unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las células dendríticas nerviosas. Eosinófilos Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los leucocitos del individuo sano. Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos de contenido básico, por lo que se tiñen regularmente con colorantes ácidos como la eosina. Estos gránulos están rodeados de membrana, pero al microscopio electrónico muestran en su interior unos cristaloides. Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos, atraídas por factores quimiotácticos (como el ECF-A) Aunque tienen algún papel fagocítico, éste es mucho menos importante que en los neutrófilos. Su función principal es la defensa inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosómulas de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una toxina (proteína básica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando factores anafilácticos liberados por los mastocitos. Basófilos y mastocitos 1.       Constituyen menos del 1% de los leucocitos.Su núcleo es bi- o multilobulado (basófilo) o redondeado (mastocito). Poseen abundantea gránulos azul-violeta, densos a los electrones. 2.       Carecen de función fagocítica. 3.       Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los basófilos, pero mientras estos últimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos. 4.       Ambos poseen abundantes receptores Fce RI. Plaquetas Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la médula ósea.  Su papel no inmune consiste en colaborar en la coagulación de la sangre.  Su papel inmune se centra en los fenómenos de inflamación: cuando existe daño a las células endoteliales, las plaquetas se adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos.