UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO
(UTESA),
SEDE CENTRAL, SANTIAGO DE LOS
CABALLEROS.
AREA DE CIENCIAS DE LA SALUD
ASIGNATURA:
Inmunología
Grupo: 001……………………………………Equipo:
006
TEMA:
·
Citoquinas
PRESENTADO POR:
Ángel
D. Escarfuller
2-10-1533
Génesis
Canepa Hiraldo
2-10-2020
Sthephanie
Rodríguez Almanzar 2-10-0533
PRESENTADO A:
Dra.
Mirtha Villar
SANTIAGO
DE LOS CABALLEROS,
REPUBLICA
DOMINICANA,
MARTES 11 DE FEBRERO 2014.
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso
molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides,
células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas
categorías:
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diferenciación y
maduración de células del sistema inmunitario; |
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comunicación entre
células del sistema inmunitario; |
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en algunos casos,
ejercen funciones efectoras directas. |
En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su
denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras
entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por
monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas
sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de
esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las
quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en
la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso
molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes
natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células
donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de
señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana
producen una determinada respuesta biológica.
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Las citoquinas son
producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del
sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de
citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras. |
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La producción de las
citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el
estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se debe a que los
correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas
3’ no traducibles son ricas en A y U. |
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Considerando las
diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades: |
- pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes
células).
- redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).
- sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia
mutuamente).
Por ejemplo, la acción conjunta de IL-4 e
IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan IgE.
- antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).
La regulación de la acción de las citoquinas se garantiza por
unos mecanismos:
• Regulación de la expresión de los receptores.
• Por la necesidad de interacción célula-célula.
• Duración breve de producción (mientras dura el estímulo) y corta vida media
de las citoquinas en sangre y fluidos.
• Unión de proteínas específicas al receptor.
• Acción de citoquinas antagónicas
Por ejemplo, el IFN-g bloquea el cambio de clase
promovido por IL-4.
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Las citoquinas ejercen su acción al unirse a
receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en
la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina
correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15
M) a lo picomolar (10-12 M).
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Utilizando la analogía de lo que ocurre con las
hormonas del sistema endocrino, las acción de las citoquinas se puede
clasificar en:
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- de tipo autocrino
- de tipo paracrino
- (en pocas ocasiones) de
tipo endocrino.
Las citoquinas
"controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar
de la siguiente manera:
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regulando (activando o inhibiendo) la activación,
proliferación y diferenciación de varios tipos de células;
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regulando la secreción de anticuerpos y de otras
citoquinas.
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Las citoquinas son
proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la
llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias
parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices a , con
poca estructura en lámina b .
Generalmente actúan como
mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y
amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades
biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células
diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos
de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas cuantas en los
temas anteriores), los más importantes son los linfocitos TH y los
macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la
respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con
las correspondientes células presentadoras de antígeno.
Principales tipos de
respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:
- activación de los mecanismos de inmunidad natural:
- activación de los macrófagos y otros
fagocitos
- activación de las células NK
- activación de los eosinófilos
- inducción de las proteínas de fase aguda en
el hígado
- Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a
células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
- Intervención en la respuesta celular específica.
- Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como
crónica.
- Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
- Inducción de la curación de las heridas.
¿Por qué las citoquinas,
que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo
específico? Veamos varios mecanismos:
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Regulación muy fina de los receptores de cada
citoquina: los receptores celulares indispensables para que una citoquina
ejerza su papel sólo se expresan en tipos celulares concretos una vez que
éstos han interaccionado con el antígeno (pensemos por ejemplo en los
linfocitos cebados con antígeno).
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Requerimientos de contactos estrechos célula a
célula: la citoquina sólo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el
estrecho espacio que queda entre dos células interactuantes; recordar por
ejemplo las "bolsas" que se forman en el conjugado TH:B,
donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.
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Corta vida media de las citoquinas en sangre y
fluidos, lo que asegura que sólo van a actuar en un estrecho margen de
tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.
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Hay diversos tipos de
receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco
familias:
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Familia de receptores de citoquinas de la
superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios
extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico para la IL-1.
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Familia de clase I de receptores de citoquinas
(=familia de receptores de hematopoyetinas). (Veremos más detalles de esta
familia un poco más adelante).
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Familia de clase II de receptores de citoquinas
(=familia de receptores de interferones). Ejemplos de ligandos son los
interferones no inmunes (IFN-a y b) y
el IFN-g.
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Familia de receptores de TNF: sus miembros se
caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de
ligandos: TNF-a, TNF-b, CD40.
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Familia de receptores de quimioquinas: son
proteínas integrales de membrana, con 7 hélices a
inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al
citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP. Ejemplos de
quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES.
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La mayor parte de los
receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I
(de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer
una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al
menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en
posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser).
(Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de
tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica
con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.
La mayor parte de los
receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:
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Cadena a, que es la subunidad específica de la citoquina,
sin capacidad de enviar señales al citoplasma;
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Cadena b, una subunidad transductora de señal, que a
menudo no es específica de citoquina, sino que es compartida por receptores
de otras citoquinas. Esta cadena b es del tipo que hemos descrito más arriba
(motivos CCCC y WSXWS).
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La subunidad transductora
de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para
transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se
fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica de la cadena
transductora de señal.
En los esquemas comparativos de distintos receptores se puede apreciar
que algunos de ellos poseen el mismo tipo de subunidad b . Este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya hemos
aludido: la redundancia y el antagonismo.
Por ejemplo: consideremos los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, que
como se ve, comparten el mismo tipo (llamado KH97) de cadena b.
Redundancia: por separado, las tres
citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen el mismo tipo de
cadena b , provocan los mismos efectos biológicos:
proliferación de eosinófilos y desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas
compiten entre sí por la unión de un número limitado de cadenas b con las a específicas de cada
receptor.
La subfamilia de receptores
a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres
subunidades:
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Cadena a específica de cada citoquina;
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·
Dos subunidades (cadena b y
cadena común gC) transductoras de señal.
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Esta versión trimérica de
IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el receptor para
IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma monomérica
(IL-2Ra) de
baja afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la
señal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rbg).
Recientemente se han
producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce
desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la
activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de
los efectos de dichas citoquinas.
He aquí un modelo general
que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:
- La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del
receptor (cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus
respectivas colas citoplásmicas.
- Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano)
se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que
se esas quinasas se activan.
- Las JAK se autofosforilan.
- Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del
receptor,
- Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales
inglesas de transductores de señal y activadores de transcripción) se unen
a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor,
quedando cerca de las JAK.
- Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
- Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas
del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las
tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor
sirven para unir nuevos monómeros de STATs).
- Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula,
donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes,
al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las
respectivas porciones codificadoras.
La actividad biológica de
las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:
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los que provocan el bloqueo del receptor al
unirse a éste:
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los que inhiben la acción de la citoquina al
unirse a ésta.
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Como ejemplo de bloqueador
de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que
bloquea la unión de IL-1a o IL-1b. Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta
inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el
tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.
Los inhibidores de
citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y
se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la
rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que
retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones
solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R,
TNF-a R,
TNF-b R.
El mejor caracterizado es
el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera
durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192
aminoácidos N-terminales de la subunidad a. Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo
su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone un
control sobre el exceso de activación de los linfocitos T.
Este inhibidor se usa de
hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso,
p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).
Algunos virus han
evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del
hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Por ejemplo, los poxvirus codifican una proteína soluble que se une al
TNF-a, y otra que se liga a la IL-1. Con ello logran
reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que
forman parte de la defensa del hospedador.
Las células TH1
producen IL-2, IFN-g y TNF-b. Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos
TC e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a
parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).
Las células TH2
producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación
de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias
extracelulares y a helmintos.
También están implicadas en reacciones
alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los
eosinófilos).
En los años recientes está
cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena
medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2: en
una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1,
mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de
las de TH2.
Un punto importante en todo
esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2:
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El IFN-g secretado por las TH1 inhibe la
proliferación de las TH2.
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Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2
inhibe la secreción de IL-2 e IFN-g por parte de las TH1. Esta inhibición
en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la
cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto
ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1.
Además, las TH2
inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO)
y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1,
IL-6, IL-8 y otras citoquinas.
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Este fenómeno de regulación
negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una
relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de
tipo retardado.
Obsérvese que los
macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen
citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que
regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en
respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la
proliferación de células NK y TH1, que aumentan la producción de
IFN-g .
Este interferón inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta
forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1,
destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.
Por otro lado, los
macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2
(de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama
especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular
ante parásitos intracelulares). Otro aspecto que va quedando claro igualmente
es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH
depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la
activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in
vitro se ha visto que si un TH se activa por antígeno en
presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2, mientras que si el
entorno de activación es rico en IFN-g, se desarrolla hasta TH1.
Clasificación funcional de las citoquinas
Desde un punto de vista funcional las citoquinas se pueden agrupar en
los siguientes grupos:
A. Mediadoras de la inmunidad adaptativa
B. Mediadoras de la inmunidad innata y de la inflamación
C. Mediadoras de la quimiotaxis
D. Mediadoras de la hematopoyesis
A. CITOQUINAS Y RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
La activación de los linfocitos T y B en reposo para ejercer sus
acciones requiere una serie de señales,
en las cuales intervienen diversas citoquinas.
Activación de Linfocitos B
La activación de un linfocito B en reposo requiere la unión del Ag al
BCR. Este reconocimiento amplifica la expresión de receptores de citoquinas,
entre ellas, la IL-1, producida por los macrófagos, y principalmente IL-4,
IL-5, producidas por los linfocitos Th2. Las citoquinas también desempeñan
una función esencial en la regulación del cambio de isotipo de las Ig
producidas (ej. IL-4 induce el cambio a IgE).
Activación de Linfocitos T
Tras la interacción del complejo CMH-péptido con el TCR, se desarrolla
una señal que resulta en la trascripción de genes, incluyendo aquéllos que
codifican IL-2 y IL-2R. Los linfocitos Th se diferencian en dos
subpoblaciones Th1 y Th2 dependiendo de las citoquinas que secretan las CPA
(macrófagos y células dendríticas), presentando un panel de expresión de
citoquinas característico (Figura).
Figura: Patrón de citoquinas producidas por los linfocitos Th. Estas citoquinas
participan, además, como un mecanismo de regulación, interactuando entre
sí: el IFN- γ inhibe la proliferación de células Th2, mientras que IL-4 e IL-10
inhiben la proliferación de células Th1.
B. CITOQUINAS Y RESPUESTA INMUNE INNATA
Las citoquinas juegan un papel fundamental en la respuesta inmune innata
mediante mecanismos de acción directa frente al agente invasor (el interferón
(IFN) sobre la replicación viral) o mediante la movilización de
mecanismos
inmunorreguladores (iniciadores de la inflamación, elevando la
temperatura corporal (fiebre) y activando las células NK y los macrófagos). Las
citoquinas que actúan en esta fase están producidas fundamentalmente por los macrófagos,
las células NK, y por otras células no inmunes como fibroblastos y células
endoteliales.
Las principales citoquinas que intervienen en la respuesta innata son: IL-1,
IL- 6, IL-12, IL-16, Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α) e Interferones
(IFN α e IFN-γ).
C. CITOQUINAS MEDIADORAS DE LA QUIMIOTAXIS (QUIMIOQUINAS)
Se denominan quimioquinas al conjunto de citoquinas de muy bajo
peso molecular, producidas por diferentes células inmunes y no inmunes que
tienen una fuerte capacidad quimiotáctica. Se conocen dos familias de
quimioquinas: CC y CxC.
D. CITOQUINAS Y HEMATOPOYESIS
Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulación de la hematopoyesis
de las células inmunes, actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su
maduración y proliferación. Las más importantes son: Factor Estimulador de
Colonias Granulocito Macrófago (GM-CSF),
Factor Estimulador de Células Precursoras, Factor Estimulador de Macrófagos
(M-CSF), IL-3, IL- 7 y Eritropoyetina (Epo).
